基于图像的冠状动脉血流储备分数计算方法研究进展

Abstract

Coronary artery fractional flow reserve (FFR) is a critical physiological indicator for assessment of impaired blood flow caused by coronary artery stenosis. The wire-based invasive measurement of blood flow pressure gradient across stenosis is the gold standard for clinical measurement of FFR. However, it has the risk of vascular injury and requires the use of vasodilators, increasing the time and overall cost of interventional examination. Coronary imaging is playing an important role in clinical diagnosis of stenotic lesions, evaluation of severity of lesions, and planning of therapies. In recent years, the computation of FFR based on the physiological information of blood flow obtained from routinely collected coronary image data has become a research focus in this field. This technique reduces the cost of physiological assessment of coronary lesions and the use of pressure wires. It is beneficial to strengthen the physiological guidance in interventional therapy. In order to better understand this emerging technique, this paper highlights its implementation principle and diagnostic performance, analyzes practical problems and current challenges in clinical applications, and discusses possible future development.

0. 引言

近年来，对冠状动脉（简称：冠脉）狭窄性病变的诊断已进入功能性生理学评估的时代。冠脉血流储备分数（fractional flow reserve，FFR）是目前国际公认的评价稳定性缺血性冠脉狭窄病变的生理学金标准，已成为临床指导介入决策的新指标。FFR定义为血管存在狭窄性病变的情况下，该段冠脉支配心肌区域所能获得的最大血流量与正常情况下同一区域预期能获得的最大血流量之比^[1]。FFR真实反映了因阻塞导致的冠脉管腔狭窄对其功能的影响，描述了冠脉狭窄时心肌最大血流量的受限程度。在冠脉内阻力最小且相对恒定的情况下，冠脉管腔内的血流量与压力呈线性关系，因此对FFR的取值（以符号FFR表示）可以简化为最大充血状态下冠脉狭窄远端的平均压力（P_d）与主动脉根部或冠脉开口部平均压力（P_a）的比值，如式(1)所示：

1

跨狭窄病变的血流压力下降反映了相应心肌血流供应的下降。临床测量FFR的金标准是采用压力导丝测量冠脉跨狭窄病变的压力阶差^[2]，即在采用冠脉血管扩张药物诱导最大充血反应的前提下，测定指引导管顶端的压力得到P_a，采用末端带有压力传感器的压力导丝测定P_d，再根据式（1）计算出FFR。该方法存在如下局限性^[3]：① 将带有压力传感器的导丝推送至病变血管远端的过程中有损伤血管的风险，特别是存在弯曲病变和分叉病变时，风险系数进一步上升；② 必须应用血管扩张药物使冠脉血管达到最大充血状态，并且横跨数个心动周期，使冠脉内的压力达到最低且相对稳定，因而整个过程耗时较长，对药物剂量和给药方式的要求较高。此外不同患者对药物的反应和耐受性存在差异，也会影响测量精度；③ 相对于单纯造影检查，压力导丝测量显著增加了诊断费用和介入手术时长；④ FFR与冠脉阻力总和有关，当仅评估跨狭窄病变的压降时，对与血流动力学相关的心外膜疾病的评估结果可能受到微循环障碍的影响。上述固有缺陷导致压力导丝测量法并没有在临床中被广泛使用。

近年来，基于冠脉影像的生理学计算方法逐渐成为心脏病学领域的研究热点，它是一种解剖学、生理学和流体力学相结合的方法，可降低生理评估成本，加强冠脉介入治疗中的生理学指导。如图1所示，按照所采用的图像数据源的不同，基于冠脉影像的FFR的主要解决方案分为有创和无创两类：前者是计算机断层扫描（computed tomography，CT）-FFR；后者包括定量冠脉造影（quantitative coronary angiography，QCA）-FFR、血管内超声（intravascular ultrasound，IVUS）-FFR和光学相干层析成像（optical coherence tomography，OCT）-FFR ^[4]。

图 1.

Principles, advantages and limitations of main methods for measuring coronary FFR

测量冠脉FFR的主要方法的原理和优缺点

1. 基于无创影像的FFR计算方法

1.1. CT-FFR技术的原理

CT-FFR的实现包括以下四个步骤^[5]：

步骤1：血管三维重建，从常规采集的CT血管造影（CT angiography，CTA）图像中分割出冠脉管腔，重建其三维解剖结构，并测量血管的主要形态参数，如腔径、截面积和病变长度等。

步骤2：构建生理模型，假设血液是粘性不可压缩牛顿流体，采用纳维-斯托克斯（Navier-Stokes）方程和不可压缩流体连续性方程作为描述管腔内血液流动的控制方程，如式(2)、式(3)所示：

2

3

其中，t是时间，u是血流速度矢量，ρ是血液密度，µ是血液粘度，p是压力，f是单位体积血流受到的作用力，∂u/∂t代表u对t的偏导数，符号“∇”和“∇·”分别表示梯度和散度。

建立描述患者冠脉生理学特性的个性化数学模型，根据描述形状和功能之间关系的异速生长律，由心肌质量推导出正常静息状态下的冠脉总血流量，按照描述血管半径与冠脉血流关系的默里（Murray）定律将冠脉静息总血流量分布在三维冠脉血管模型上。假设静息状态下冠脉压力相对均匀，血管阻力与血管直径成反比，确定各分支血流量、微循环阻力、最大充血状态下微循环阻力的变化，以及代表心脏输出量、主动脉压和微循环阻力的血流仿真边界条件。

步骤3：血流动力学仿真，采用计算流体力学（computational fluid dynamics，CFD）技术，利用有限元分析软件［如ANSYS（ANSYS Inc.，美国）或ABAQUS（Dassault Systemes Simulia Corp.，美国）］进行冠脉血流动力学数值模拟，通过求解纳维-斯托克斯方程对静息和充血状态下冠脉中的血流速度和压力分布进行数值仿真，进而计算出狭窄血管段远端压力与主动脉压力的比值（FFR_CTA）。

步骤4：显示计算结果，对三维冠脉解剖模型进行伪彩色编码，显示FFR_CTA的计算结果。

1.2. CT-FFR技术的优势和局限

与单纯采用CTA、单光子发射CT和正电子发射CT进行诊断相比，CT-FFR对临界病变的诊断准确性和特异度高、可重复性好、观察者一致性好^[6]。由于冠脉最大充血状态由计算模拟获得，因而无需使用血管扩张药物。此外，由于是对根据CTA图像重建的三维血管模型进行血流动力学仿真分析，因而与单独使用CTA相比，可显著提高心肌缺血的诊断准确性，对于临界病变具有优良的判读能力^[7]。

目前，对多层螺旋CT心脏图像的后处理都需要在独立的图像工作站上完成，CTA生产商所提供的图像工作站通常拥有功能强大的影像处理软件系统，可以直接进行图像的冠状位、矢状位、曲面重建、三维重建和心脏的长短轴重建等。尽管如此，由于涉及血流动力学数值模拟，CT-FFR的整体计算仍然非常耗时，通常需要采用超级计算机作为设备支撑^[8]。此外，由于需要将CTA数据传输到图像采集现场外的超级计算机，因此经典CT-FFR方法的平均计算时长是1～4 h^[5]。除上述不足之外，该方法对血管三维重建的精确度要求很高，而当存在复杂钙化病变时，很难从CTA图像中准确分割并重建病变血管。

1.3. CT-FFR技术的新进展

1.3.1. 简化CFD模型

通过使用简化CFD模型，可将CT-FFR的平均计算时间缩短至10～40 min^{[5-6, 9]}，大大提高了CT-FFR的临床可行性，而且回顾性单中心研究证实简化模型并未降低CT-FFR排除缺血性病变的准确性。例如：德国西门子医疗保健公司开发了一种现场快速计算FFR的软件，采用混合降阶建模方法对冠脉血流进行一维非稳态模拟，大大减少了计算量，10 min之内就可以完成冠脉血流的数值模拟^[9]。但临床试验证实，该方法对血管分叉病变、弥散性病变以及小血管病变的诊断能力不及三维建模。上海联影医疗公司采用卷积神经网络（convolutional neural network，CNN）自动提取CTA图像中的腔室、心肌和主动脉轮廓，根据冠脉腔内衰减梯度（transluminal attenuation gradient，TAG）确定出口边界条件，进而采用有限元软件数值求解纳维-斯托克斯方程，全过程共耗时约11 min^[10]。该方法假设所有冠脉分支的出口血流量与相应的TAG成反比，但这种假设的生理学基础已经受到了严重质疑^[11]。此外，在远端小血管出口处，由于不透明性差或CT分辨率有限导致的部分体积缺失会造成造影剂衰减幅度的减少。同样，在主动脉根部或血管开口处，造影剂衰减幅度可能随着扫描参数、造影剂量、输注速率和心输出量而发生变化，进而影响TAG和FFR的计算精度^[12]。

1.3.2. 基于ML的方法

随着人工智能技术的发展，目前CT-FFR的最新版本是基于机器学习（machine learning，ML）的方法，其原理是：首先，采用由CTA图像重建的血管三维解剖结构以及CFD仿真输出的血流模拟结果训练ML模型，建立血管解剖特征与使用CFD模型计算的FFR之间的映射关系；然后，采用训练后的ML算法对冠脉树上任意点处的FFR进行预测。该方法显著降低了计算时间和对图像工作站设备的要求^[13]，但其精确度取决于训练阶段使用的CFD模型的精度，另外血液密度和粘度等参数的设置也会影响压力损失，需要将这些参数纳入ML模型的训练中以获得更精确的结果。

Gao等^[14]提出一种深度神经网络解决方案，即血管树网络（vessel tree network，TreeVes-Net），将根据CTA图像计算FFR的任务看作是一个从复杂视觉场景（即血管形态）中感知物理属性（如血压信息）的智能机器，构建一个基于长短期记忆单元的递归神经网络，网络的输入是沿血管中心线的、与流体相关的局部和全局几何特征，输出是血管中心线上各点处的FFR。该网络利用血管中心线上各点处的特征之间的空间长期依赖关系，加强了冠脉树上、下游信息之间的相互作用。

由于获得真实FFR测量值需要进行介入导管手术，因此基于ML的CT-FFR技术面临的主要困难在于如何解决由于缺乏标注了真实FFR数值的训练数据而导致的过拟合问题。目前的解决方案一般是采用计算机仿真的方法生成大量冠脉血管树，并应用计算血流动力学技术根据仿真的冠脉形态生成相应的数据标签^[12]。虽然采用计算机仿真的数据集构建方法可以快速地获得大量数据，但是采用仿真数据训练的ML算法或神经网络在临床应用中的有效性尚有待验证。

2. 基于有创影像的FFR计算技术

2.1. 基于QCA的FFR计算方法

2.1.1. QCA-FFR的主要方法

QCA-FFR的原理是：首先，根据两个近似正交角度的QCA图像重建冠脉三维解剖模型^[15]；然后，测量三维血管模型的几何参数；其次，对冠脉血流进行数值模拟，估计血流速度并计算跨病变的压力梯度；最后，计算狭窄段远端压力与主动脉压力的比值得到FFR^[16]。现有方法包括：①基于CFD的方法，如虚拟FFR（virtual FFR，vFFR）^[17]、虚拟功能评价指标（virtual functional assessment index，vFAI）^[18]、基于冠脉造影的FFR^[19]；②简化血流计算方法，如定量流量比（quantitative flow ratio，QFR）^[20] 及其改进方法^[21]、简化的FFR计算模型（simplified model of FFR calculation，FFR_sim）^[22]、血管造影衍生的FFR（angiography-derived FFR，FFR_angio）^[23]和测量FFR的心血管造影分析系统（cardiovascular angiography analysis system vessel FFR，CAAS-vFFR）^[24]；③人工智能方法，如基于自动人工智能血管造影的FFR（automated artificial intelligence angiography-based FFR，AutocathFFR）^[25]。具体详见附表1。

表 A1. Comparison of different QCA-FFR computation methods.

不同QCA-FFR计算方法的对比

算法		需要造影角度数		血流分析方法		所需时间		局限
基于 CFD 的方法	vFFR	夹角约 90° 的两个视角		用 CFD 软件求解纳维-斯托克斯方程和连续性方程。		原始版：> 24 h 改进版： < 4 min		需要旋转血管造影
								需要有关 CFD 计算的先验知识
								处理时间长
	虚拟功能评价指标（virtual functional assessment index，vFAI）[18]			用 CFD 软件计算两个压降系数，然后根据简化流体动力学方程计算压降。		平均约 15 min		忽略侧支血管
								假设整个血管长度上血流量保持不变
	基于冠脉造影的 FFR[19]	夹角至少 30° 的两个视角		根据患者心率、收缩压和舒张压确定特异性边界条件，采用 CFD 软件对三维血管模型进行血流动力学分析。		平均约 40 s（不包括三维重建）		三维重建时每个主血管仅包括一个侧支
								手动校正血管轮廓
	定量流量比（quantitative flow ratio，QFR）[20]	夹角至少 25° 的两个视角		采用帧计数法确定造影剂扩散时间，乘以管腔容积得到平均血流量，采用 CFD 软件进行血流动力学模拟得到压力分布。		平均约 5 min		需要诱发充血状态
								忽略侧支，仅提供对主血管的评估
								帧计数是半自动的
简化血流计算方法	改进的 QFR[21]	夹角至少 25° 的两个视角		根据靶血管中心线长度变化自动计算血流速度。		约 5 min		流速计算精度和自动化程度依赖于从图像中自动分割血管结构的精度
	简化的 FFR 计算模型（simplified model of FFR calculation，FFRsim）[22]			使用帧计数法计算造影剂扩散时间，得到扩散速度和血流量，然后根据简化流体动力学方程计算压力阶差。		约 4 min		需要诱发充血状态
								帧计数是半自动的
								仅可作为压力导丝测量之前的预筛选
	血管造影衍生的 FFR（angiography-derived FFR，FFRangio）[23]	2～3 个视角		将冠脉血管网建模为一个集总参数电路系统，进行快速血流分析。		—		需要用户交互指导自动处理，包括验证心脏相位同步和正确提取血管中心线和测量半径
	基于 CAAS 工作站的血管 FFR（CAAS vessel FFR，CAAS-vFFR）[24]	夹角至少 30° 的两个视角		应用简化流体动力学方程以及主动脉压计算病变处真实压降。		—		半自动提取管腔轮廓
								在复杂血管（如分叉和弥漫性病变血管）中的准确性仍有待验证
人工智能 方法	基于自动人工智能血管造影的 FFR（automated artificial intelligence angiography-based FFR，AutocathFFR）[25]	左冠：三个视角 右冠：两个视角		利用大量病例的血管造影图像训练人工神经网络和 ML 算法		—		存在由于缺乏可靠训练数据导致的过拟合问题

（1）基于CFD的方法

基于CFD的方法是采用有限元分析软件通过求解纳维-斯托克斯方程对冠脉血流进行数值模拟（如1.1节所述）。该方法临床应用中面临的主要困难是复杂的CFD建模需要较长时间，同时这些计算所必需的专用软件包也是限制其广泛应用的原因之一。例如：vFFR采用旋转血管造影对冠脉成像，选择出在相同心脏时相采集的、夹角至少90°的两幅图像进行血管三维重建，然后对血管模型表面进行四面体网格划分，定义动脉入口和出口以及近端边界条件，最后采用商售的CFD软件求解纳维-斯托克斯方程和连续性方程，对血管模型进行血流动力学分析，输出结果用于计算FFR。vFFR的主要缺点是计算时间非常长（超过24 h）。vFAI是用CFD软件计算两个压降系数，然后根据简化流体动力学方程计算压降，避免测量患者的特异性冠脉血流量，从重建三维血管到完成CFD模拟全过程需要约15 min。vFAI的主要局限在于忽略了侧支血管，并假设血流量在整个血管段长度上保持不变。基于冠脉造影的FFR采用夹角至少是30°的两幅图像重建血管，然后根据患者的心率、收缩压和舒张压确定特异性边界条件，采用CFD软件对三维血管模型进行血流动力学分析，所需时间约为40 s（不包括三维重建）。但是该方法在三维重建血管时每个主血管仅包括一个侧支，而且需要手动校正血管轮廓。

（2）简化血流计算方法

简化血流计算方法不需要进行有限元分析，可以大大缩短计算时间，推动了QCA-FFR技术的临床应用进程。例如，Xu等^[20]提出了QFR方法，其原理是：首先，根据两个近似正交角度的QCA图像对感兴趣的血管段进行三维重建；然后，计算由管腔形态变化导致的连续节段的压降，累积压降减去近端压力得到血管段上各位置处的压力；最后，远端压力除以近端压力得到FFR。他们设计了三种用于确定冠脉血流速度的模型：一是固定流量QFR，即使用0.35 m/s的固定充血流速；二是造影剂流量QFR，即采用帧计数法对没有药物诱导充血的QCA图像计算非充血条件下的流速，估计下游灌注流量；三是腺苷流QFR，即测量在腺苷诱导的充血期间获得的冠脉造影的充血流速。此外，他们还设计了根据靶血管中心线长度变化自动计算血液流速的方法，即在与造影剂注射周期相对应的血管中心线长度增加周期内，对中心线长度和相应的图像帧数进行配对，然后对配对点进行最小二乘拟合，最后根据拟合直线的斜率计算流速。该方法可将对每段血管流速的计算时间缩短至5 min。由于流速的计算精度依赖于从QCA图像中自动分割血管以及提取血管中心线的精度，因此为了保证图像分割的精度，实际应用中通常需要操作者的手动调整。在该方法的基础上，他们又应用训练后的CNN自动分割QCA图像中的主要血管分支的轮廓和中心线，并将CNN模型集成到自动计算QFR的原型软件包中，进一步提高了方法的自动化程度^[21]。

除了QFR以外，FFR_sim算法^[22]、FFR_angio软件（CathWorks Ltd.，以色列）^[23]和CAAS-vFFR软件（Pie Medical Imaging Ltd.，荷兰）^[24]也采用了简化血流分析方法。其中，FFR_sim假设血管最大扩张时狭窄近端和远端的血流速度相同，使用帧计数法计算造影剂在管腔内的扩散时间，进而得到血流量。主血管中的流速与侧支后远端参考节段的横截面积成比例下降，根据考虑了粘滞阻力和分离损失效应的简化流体动力学方程计算病变处的压降^[22]，如式（4）所示：

4

其中，ΔP是压力损失，V是流速，f_v是由粘性摩擦所致的压降系数，f_s是由血流分离引起的局部压降系数。平均动脉压减去病变处的压降即得到远端平均动脉压。由于该方法采用帧计数法计算血液流速，因此仍然需要药物诱导血管扩张。此外，在血管舒张过程中注射造影剂的速度通常低于冠脉管腔内的血液流速，对帧数的计数精度可能受到造影剂注入速度的影响，导致计算出的压降低于测量值。基于上述原因，FFR_sim算法仅可作为压力导丝测量之前的预筛选手段。FFR_angio软件（CathWorks Ltd.，以色列）将冠脉血管网建模为一个集总参数电路系统，将每段血管都看作一个电阻，应用泊肃叶定律根据血管长度和管腔直径估计其阻值，考虑每个狭窄段对总血流阻力和血流量的贡献。在设定入口和出口边界条件之后，进行快速血流分析，最后根据集总参数模型的解得到狭窄段与健康血管的流速比。CAAS-vFFR软件是在心血管造影分析系统（cardiovascular angiography analysis system，CAAS）工作站（Pie Medical Imaging Ltd.，荷兰）上完成血管的三维重建之后，根据式（4）和常规测量的实时主动脉压计算病变处的真实压降，并根据临床经验数据确定最大充血状态下的血流量。然后，假设感兴趣血管段近端的血液流速沿整条血管保持不变，根据患者特定的主动脉静息压和冠脉三维解剖结构实时调整该速度，并估计该血管段的血流量，用于计算压降。该软件对于复杂血管（如分叉和弥漫性病变血管）的计算准确性仍有待验证。

（3）人工智能方法

基于CFD的方法和简化血流计算方法的精度都依赖于冠脉解剖结构的准确三维重建和血流动力学算法的实现，对图像质量要求高，需要特定造影视角和对图像中每条血管分支的准确分割和标定，该过程通常需要操作者进行手动调整，如果在线进行则会干扰心导管室的工作流程，并导致介入检查时间的显著延长。AutocathFFR软件（MedHub-AI Ltd.，以色列）^[25]是首个采用人工智能技术的全自动FFR计算软件，它使用大量QCA图像数据训练人工神经网络，实现对各种冠脉血管的自动分类，并自动检测各类血管节段内的狭窄。然后使用ML算法而非流体动力学算法计算FFR。

近年来，随着深度学习技术在QCA图像中血管狭窄的自动识别和量化中的成功运用^[26]，基于人工智能的QCA-FFR将成为该技术未来的主要发展方向。但是与基于ML的CT-FFR技术类似，基于人工智能的QCA-FFR也需要大量标注了真实FFR数值的QCA图像数据，用于训练神经网络，而获得真实FFR测量值需要进行介入手术，因此存在由于缺乏可靠和足够数量的训练数据所导致的过拟合问题。

2.1.2. QCA-FFR的优势与不足

QCA-FFR的可行性和可重复性已经得到了临床研究的证实，其计算结果与压力导丝测量的FFR有很好的相关性，在离线测试时显示出良好的诊断准确性。此外，作为有创成像，QCA比无创的CTA在显示冠脉管腔结构和病变形态方面具有更大的优势，因此QCA-FFR比CT-FFR具有更高的准确性。

不足之处在于，QCA-FFR的实现前提是三维血管模型能够准确地表征血管狭窄性病变及其解剖结构，但是QCA仅能显示血管内腔长轴方向的二维投影，而且存在投影重叠和透视缩短等问题。由于无法显示管腔横截面的结构以及粥样硬化斑块的位置，因此进行三维重建时一般假设管腔横截面为圆或椭圆。事实上，冠脉发生狭窄时管腔的形状复杂多样，狭窄多呈偏心型和不规则型，因而基于此假设重建出的血管腔不能反映真实解剖形态。

2.2. 基于冠脉内成像的FFR计算方法

IVUS和OCT是无创超声或光学成像技术和有创导管介入技术相结合的成像手段，不仅能显示管腔形态，也能反映含斑块在内的血管横断面结构、血管壁的厚度以及斑块的形态等，对于冠脉粥样硬化性病变的诊断、指导支架置入和评估手术效果等具有重要临床意义。在上述背景下，近年来一些研究课题组开展了根据IVUS或OCT图像序列估算FFR的研究，是目前快速、自动评估冠脉生理学状态的最新方法^[27]。其原理是：首先从OCT或IVUS图像中自动提取出目标血管段及其侧支的管腔和管壁轮廓，对目标血管的解剖结构进行三维重建，并测量血管的几何参数；然后，利用三维血管解剖结构进行血管内的血流动力学分析，得到血液流速和管壁上的压力分布；最后，根据式(1)计算出狭窄段远端压力与主动脉压力的比值得到FFR。

2.2.1. OCT-FFR

OCT是目前分辨率最高的血管内成像技术，可以准确地评估血管壁内膜下的斑块以及支架的扩展和贴壁情况，并可克服QCA的固有局限，如透视投影缩短、血管重叠和钙化干扰管腔边缘检测等。根据所采用的血流动力学分析方法的不同，OCT-FFR技术主要包括流体动力学方法^[28]、分析流体力学（analytical fluid dynamics，AFD）方法、CFD方法^[29]、光血流分数（optical flow ratio，OFR）^[30]以及ML方法^[31]。

流体动力学方法是根据血管的几何形状数据（如腔径、截面积和狭窄段长度等），利用简化的流体动力学方程［如式(4)所示］计算由于管腔狭窄导致的压降，进而根据充血状态下的主动脉压和压降计算出FFR，全过程仅需约10 min^[28]。

AFD方法是在将血管三维重建为圆柱对称模型的基础上，采用集总参数模型，利用泊肃叶定律和欧姆定律根据血流阻力模型计算血管阻力值。CFD方法是采用三维纳维-斯托克斯方程模拟三维稳态流体，假设冠脉内的血液是不可压缩的湍流粘性牛顿流体，入口和出口采用恒压条件，假设血管壁无滑移，建立毛细血管的远端多孔介质模型，然后采用商用CFD软件进行血流动力学分析^[29]。在FFR很低的病变中，采用AFD或CFD方法计算出的FFR往往比采用压力导丝的测量值低。此外，由于OCT导管的回撤长度有限，会造成对血管近端和远端参考区域的测量不准确的问题。

前述方法都没有考虑冠脉狭窄段的侧支分流和分叉病变，Huang等^[30]将QFR计算方法应用于OCT图像序列，设计了OFR算法，在获得图像后不到1 min的时间内即可得到OFR估计值，是目前最成熟的OCT-FFR算法。其原理是：首先，在各帧OCT图像中自动描绘出目标血管段的管腔并检测出侧支；然后，重建与侧支中心垂直的切面，计算切面内侧支开口的面积，使用分叉分形定律计算参考血管（即无狭窄的健康血管）尺寸；最后，使用平均充血流速和患者特异性参考管腔尺寸估计下游灌注流量。临床研究证实，由于纳入了侧支，OFR的诊断性能优于QFR。

此外，Cha等^[31]首次提出了基于ML模型的OCT-FFR方法，其原理是：首先，选择包括最小管腔面积、狭窄面积百分比、病变长度、近端/远端管腔面积和术前血小板计数等36个冠脉特征，结合压力导丝测量的FFR作为金标准构建训练数据集；然后，对训练数据集执行交叉验证，优化ML模型的超参数；最终，选择出具有最佳超参数的随机森林模型作为对FFR的预测模型。目前，该方法只针对冠脉左前降支中度病变进行了测试，且研究规模较小，未纳入侧支的影响，还需要更多的临床数据验证。

OCT-FFR仅利用单次OCT导管回撤数据即可识别冠脉血管的功能性下降，并且将功能性下降与成像信息（如钙化、偏心斑块、血管分叉、直径和长度等）相关联。其主要缺点是OCT技术在全球范围内的普及率很低，并且与其它可用工具相比缺乏更有力的临床价值证明，导致其临床应用的不确定性^[27]。

2.2.2. IVUS-FFR

目前IVUS的临床应用比OCT广泛，因此开发IVUS图像衍生的FFR计算技术有望更好地评估心肌缺血，指导冠心病的治疗。IVUS-FFR方法主要有流体动力学方法^[32]、ML方法^[33]、超声血流比（ultrasonic flow ratio，UFR）^[34]以及IVUS和QCA融合的方法^[35]。

流体动力学方法的原理是：首先根据简化的流体动力学方程[如式（4）所示]计算狭窄段的压力损失ΔP，其中系数f_v和f_s由狭窄段的形态（包括长度、轴向和横截面形状、正常动脉的直径以及狭窄段的最小截面积）确定；然后，根据P_c = 100 ‒ ∆P计算狭窄远端的冠脉压力，那么充血时的流速与静息时的正常流速之比即为狭窄血流储备；最后，根据“基础冠脉内血液流速×狭窄血流储备”得到最大流速，将其代入式（4）分别计算出舒张期和收缩期的压力损失，从而得到狭窄远端的舒张期和收缩期的压力，并根据狭窄远端冠脉压力与平均压力之比得到FFR^[32]。该方法无需使用高性能计算机即可完成对FFR的估算，但是没有考虑侧支的影响，可能降低估算精度。

基于ML的IVUS-FFR方法是分别采用L2惩罚逻辑回归、人工神经网络、随机森林、自适应增强（adaptive boosting，AdaBoost）、梯度提升+类别型特征（gradient boosting + categorical features，CatBoost）和支持向量机六种ML算法作为二元分类器，将狭窄病变划分为FFR值 ≤ 0.8和FFR值 > 0.8两类。对每个分类器模型进行五折交叉验证训练，然后使用非重叠测试样本评估这些训练后的二元分类器的诊断性能^[33]。该方法可以更高效地获得患者的生理学信息，同时由于有效地整合了形态学和生理学信息，扩展了IVUS在中度冠脉狭窄治疗决策中的作用。但是，作为二元分类器，它无法提供具体的血流动力学数字指标。

在OFR的基础上，Yu等^[34]提出了UFR，包括两个步骤：一是根据IVUS图像序列重建血管三维解剖结构；二是沿血管长轴方向计算压降。具体实现原理是：首先，采用深度学习模型完成各帧图像中管腔和管壁外弹力膜轮廓的自动提取，进而重建包括侧支开口在内的血管三维形态结构，并测量侧支横截面积和参考管腔截面积，使用分叉分形定律计算参考管腔大小；然后，将参考管腔截面积乘以充血流速的经验值（0.35 m/s），所得结果作为下游灌注流量的估计值；最后，假设压力损失是由沿狭窄入口、狭窄喉部的摩擦损失和血液由狭窄喉部流出时突然膨胀引起的惯性损失所致，使用简化流体动力学方程[如式（4）所示]计算沿导管回撤路径上各帧图像采集点处的压降，进而估算UFR。

由于IVUS本身不能提供每一帧切片图像的空间信息（如轴向位置和空间方向、采集点处导管的曲率和挠率等）和定位导管回撤路径，因此仅根据IVUS图像序列重建血管的三维形态时，只是把一系列的切片图像按照采集顺序等间距叠加起来形成直血管段，忽略了血管本身的曲率和挠率、成像导管在回撤过程中的扭曲和滑动所造成的图像旋转和信息丢失，以及由于心脏和呼吸运动所致的运动伪影^[35]。基于上述原因，目前最新的IVUS-FFR技术是IVUS和QCA图像融合的方法^[36]，其中QCA图像提供导管回撤轨迹和血管长轴方向的几何信息以及血管横截面的空间位置，IVUS图像序列提供血管横截面的形态结构，将二者融合起来，实现对血管三维解剖结构的准确重建。然后，假设血液流速与血管直径的平方成正比，根据血管三维几何特征和血液从血管近端流向远端的帧数估算血流速度，进而估计血管入口的血流量，并使用简化的流体动力学方程[如式（4）所示]计算压降。最后，计算充血状态下的平均远端冠脉压力与平均近端主动脉压力之比，即为FFR。

3. 讨论

3.1. 图像采集

在基于冠脉影像的生理学评估中，血管三维形态结构的准确重建是精确计算FFR的关键因素，而图像质量对于血管重建至关重要。其中CT-FFR要求图像中不能存在运动伪影和钙化伪影，且无配准误差。QCA-FFR需要采集至少两个投影角度（夹角≥25°）的图像，且保证采集过程中管腔内造影剂的填充达到最佳状态，投影角度满足最小投影缩短和最少重叠。但是冠脉在心外膜上的走向非常复杂，在临床实际中不一定总能找到合适的造影角度。虽然旋转血管造影提供了一种可能的解决方案，但其临床应用并不广泛。对于冠脉内成像，需要将导管向靶血管段远端推送至可疑狭窄处，并对所有病变节段进行扫描，否则会低估病变的严重程度。目前临床常用的OCT成像系统的最大回撤长度是75 mm，限制了OCT-FFR在评估较长病变方面的应用。虽然可以将两次导管回撤获得的图像数据结合起来，但是通过慢速和高速回撤导管采集的图像序列可能覆盖不同的病变范围，此外心脏运动和呼吸运动也会诱发图像失真，降低血管形态三维重建的精度。

3.2. 图像分割和三维重建

冠脉的解剖形态及其参数（如最小腔径、管腔截面积和病变长度等）都会影响血流动力学分析的准确性，因此基于图像的FFR计算精度很大程度上取决于根据图像重建冠脉三维解剖结构的精度，同时三维重建也是决定算法的整体自动化程度和计算时间的关键因素。三维重建的主要步骤之一是从图像中自动分割出血管腔和管壁，包括：CTA图像中主要冠脉分支轮廓和中心线的提取、QCA图像中管腔的投影轮廓和导管回撤路径的描绘，以及IVUS或OCT图像序列中血管横截面轮廓的分割。IVUS和OCT图像序列的数据量非常庞大，例如临床采集IVUS图像时，常用的导管回撤速度是0.5 mm/s，帧速率为30帧/s，按照这个速率检查一段长约30 mm的血管时可获得约2 000帧图像。为了提高处理效率，目前最新的技术是采用深度学习方法对图像进行全自动分割^[37]，但是为了保证分割精度，有些情况下仍然需要操作者进行手动调整。

3.3. 血流动力学计算

采用计算生理学方法仅根据图像信息估算FFR时，需要设定合理的生理模型假设和准确反映冠脉血流情况的边界条件。生理假设包括特定人群和患者的特异性数据，在不同患者之间，心肌质量与冠脉总血流量之间的关系，以及基于血管尺寸的相对微循环阻力或腺苷介导的充血阻力的降低都会有所不同。在微循环疾病患者中，利用腺苷介导的充血模型可能高估血管舒张的程度，导致FFR估计值低于采用压力导丝的测量值。此外，冠脉最大充血状态由计算机模拟产生，而病变与正常血管对血管扩张药物的反应并不一致，因此未能真实还原局部血管扩张后微循环阻力的变化，可能导致FFR计算结果存在一定误差。此外，冠脉微血管阻力的差异对虚拟FFR的影响程度大于冠脉解剖结构之间的差异，然而理想的微血管床建模不仅需要患者的特异性数据，而且还会增加计算复杂度。

3.4. 提高方法的临床实用性

在基于图像的FFR计算中，对图像采集的要求和用户界面的设计应该与心导管室的工作流程相协调，至少应该满足以下三个条件：① 图像采集应最大限度地减少对常规影像检查的干扰，降低对图像采集方式的要求，计算FFR所需的造影投影角度也不应该偏离常规工作流程，保证在显示屏上显示整个冠脉树，并使造影剂充分填充管腔；② 处理时间应尽可能短，尽量能在心导管室内在线计算；③ 处理过程中尽可能减少操作者的参与，尽量提高方法的自动化程度。

3.5. 结合新型成像技术

血管内光声（intravascular photoacoustic，IVPA）成像是近十年发展起来的新兴血管内功能成像技术，是IVUS和OCT的有力补充^[38]。它结合了光声信号激发阶段的高光吸收对比度和光声信号发射阶段的高超声检测分辨率，可以同时提供冠脉的结构和功能成分信息。

单一模态的成像技术通常不能提供具有诊断价值的充足信息，但如果先后实施多种成像，会导致多次使用放射线、注射大量造影剂以及多次导管介入等，增加手术风险。IVUS、OCT和IVPA的成像原理类似，而且具有优势互补的特点，通过结合两种或三种成像手段形成多模态联合成像，只需进行一次介入手术，使用集成导管在管腔内采集多模态成像信号，既可以降低手术风险，又可以充分发挥各成像模态的优势，全面获取血管壁的结构和功能信息^[39]。在根据多模态复合图像准确重建血管三维形态的基础上进行血流动力学分析，有望实现对血管狭窄性病变的准确生理学评估。

4. 结论

FFR是揭示冠脉狭窄所致压降程度的重要生理学指标，采用三维重建技术和计算生理学技术，仅根据临床常规采集的冠脉图像估算FFR，可以节省手术时间和成本，减少压力导丝的使用。在临床工作中同时参考冠脉影像和FFR，可以同时掌握冠脉的解剖形态和生理功能，全面评估狭窄对血流的影响，快速、安全地识别需要血运重建的病变，指导冠脉疾病的治疗和促进临床决策等，对于评估斑块特征、优化冠脉介入治疗和术前虚拟规划具有极高的指导价值。

随着大数据技术和高性能计算设备的飞速发展，深度学习技术已经在医学图像处理与分析领域发挥了巨大作用。在后续研究中，基于深度学习的生理学计算是该领域的重要发展方向之一，有助于提高算法的稳定性和自动化程度。此外，近年来多模态成像技术成为冠脉成像领域的研究热点，未来冠脉计算生理技术的发展也应该与多模态成像技术相结合，实现一次导管介入即可获得血管的结构、组织成分、功能和生理信息，为冠心病的计算机辅助诊断提供更加可靠的依据。

重要声明

利益冲突声明：本文全体作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献声明：孙正负责相关文献搜集、整理、综述以及文章的撰写工作，焦文彬协助了稿件的修订。

本文附表、附图见本刊网站的电子版本（www.biomedeng.cn）。

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