基于磁场复制器的脑深部磁刺激方法研究

Abstract

Existing neuroregulatory techniques can achieve precise stimulation of the whole brain or cortex, but high-focus deep brain stimulation has been a technical bottleneck in this field. In this paper, based on the theory of negative permeability emerged in recent years, a simulation model of magnetic replicator is established to study the distribution of the induced electric field in the deep brain and explore the possibility of deep focusing, which is compared with the traditional magnetic stimulation method. Simulation results show that a single magnetic replicator realized remote magnetic source. Under the condition of the same position and compared with the traditional method of stimulating, the former generated smaller induced electric field which sharply reduced with distance. By superposition of the magnetic field replicator, the induced electric field intensity could be increased and the focus could be improved, reducing the number of peripheral wires while guaranteeing good focus. The magnetic replicator model established in this paper provides a new idea for precise deep brain stimulation, which can be combined with neuroregulatory techniques in the future to lay a foundation for clinical application.

0. 引言

近年来，无创神经调控技术已广泛应用于神经学、精神病学和康复医学等临床治疗中^[1-4]，包括经颅磁刺激（transcranial magnetic stimulation，TMS）、经颅交流电刺激（transcranial alternating current stimulation，tACS）、经颅直流电刺激（transcranial direct current stimulation，tDCS）。相比于以脑深部刺激为代表的植入式神经调控技术，无创式神经调控技术是一种更为合适、安全和便捷的调控手段^[5-6]。

刺激线圈是TMS的关键部件之一^[7-8]，线圈发出脉冲磁场，在皮层产生感应电场，使神经元兴奋。目前常用的8字线圈虽然相比圆线圈来说有更好的聚焦性，但其刺激深度只局限在头皮下2～3 cm^[9-10]。此外，另有一种H线圈能够刺激大脑皮层表面6 cm以下的神经结构，但聚焦性较差，且深部靶点和线圈之间的脑区会受到较大影响，副作用较大^[11]。因此，TMS技术还不能实现脑深部精准刺激。

传统的tACS和tDCS疗法聚焦性较差，一般认为是全脑刺激^[12-15]。使用tACS进行脑疾病治疗采用的频率不同，Benussi等^[16]报道以40 Hz的tACS治疗老年痴呆取得了良好效果；Wang等^[17]报道以77.5 Hz的tACS治疗抑郁症也疗效不错；也有研究将10 Hz和40 Hz的tACS用于抑郁症治疗并取得了较好疗效^[18-20]。近年来，可实现聚焦刺激的新型电刺激技术不断出现，如高精度tACS/tDCS（high-definition tACS/tDCS，HD-tACS/tDCS）使用多个电极环绕在中心电极外周，可实现中心电极下方皮层靶点的精准刺激，能够治疗强迫症，改善学习记忆^[21]。相对比皮层靶点精准刺激，深部靶点精准刺激的实现更具挑战性。Grossman等^[22]在Cell上发表的一篇文章中创新性地提出使用时间干涉（temporal interference，TI）刺激方法实现深部脑刺激。Voroslakos等^[23]提出交叉短脉冲（intersectional short pulse，ISP）刺激方案，通过时间交叉和电极复用的方式实现脑深部的聚焦性刺激。TI和ISP刺激虽然在体外实验和动物实验中表现出较好的脑深部聚焦性，但仍未有临床试验报道。

相对于近年来出现的无创脑深部精准电刺激技术，无创脑深部精准磁刺激技术少有报道。有学者提出结合TMS和TI技术^[24-25]，利用两个独立的线圈诱导两个频率差很小的高频磁场，将低频磁场传入深部脑区，但此类研究目前仍以数据仿真为主，尚未有动物实验报道。磁导率是电磁材料的固有属性，日常接触的材料大多都是正磁导率。Mach-Batlle等^[26-27]设计了在球壳层上精确排列的电流回路，通过实验证实了特定组合的电流回路可以模拟负磁导率材料。之后该团队预测并验证了负磁导率材料可以实现磁性变换，为产生和操纵磁场提供了新的可能性。近几年，该研究团队在负磁导率理论的基础上，用两种不同的表面电流密度组成的磁场复制器来模拟负磁导率材料，证实了可以通过磁场复制器实现远程磁源的建立与抵消，为TMS技术提供了一种新的可能^[28]。然而，在磁刺激作用于大脑神经元时，起作用的并不是线圈产生的磁场，而是该磁场在大脑内产生的感应电场^[29]。另一方面，负磁导率理论的相关研究中并未涉及感应电场的空间分布。

综上所述，脑深部（感应）电场聚焦是当前研究的技术瓶颈。本文借鉴磁场复制器的原理，使用简化的二维模型分析磁场复制器产生的感应电场，探讨其应用于脑深部刺激的可能性，为基于磁场复制器的脑深部精准刺激方法的未来应用提供基础。

1. 方法

1.1. 磁场复制器

采用“圆柱壳”形状磁场复制器进行研究，两个“圆柱壳”是由两个表面电流密度K_M1（φ）和K_M2（φ）构成，均为无穷级数，其中K_M1（φ）总是收敛的，从磁场分布的角度考虑，可以简化为一根中心电流导线和以K_M2（φ）为表面电流密度围成的圆柱球壳，如图1所示。

图 1.

Schematic diagram of the structure of the magnetic replicator

磁场复制器结构示意图

本文设定中心导线的电流值I = −0.5 A，表面电流密度只考虑K_M2（φ），由于其为无穷级数，令截断项n_T = 10，电流密度的计算公式如式(1)所示：

1

其中， 为每根外围导线的电流密度；d′ 为中心导线的位置，d′ = 60 mm；R为载流导线的分布半径，R = 40 mm；n为循环迭代次数，共迭代10次，即n的数值为1~10，也与截断项n_T = 10对应；φ为离散载流导线的角度。

连续的电流分布转换为20个离散的载流导线，均匀分布在半径R = 40 mm的空间区域，经数值模拟后，很好地接近理论连续电流分布产生的场。每个回路对应的电流被计算为表面电流的积分，如式（2）所示：

2

式中，I是每根外围导线的电流值；θ_i是每一个电流回路的角度；θ是外围两个相邻导线构成的角度；K为式（1）的计算结果。

中心导线的位置位于（−60 mm, 0 mm）处，磁场复制器的半径为40 mm，20根电流导线均匀分布在中心导线外围。根据式（1）和式（2）计算，可以得出中心电流周围的20个电流值。

1.2. 磁场复制器与单根导线的对比

设立一个单根导线作为对照，其位置在（−20 mm, 0 mm）处，如图1所示，与外围最右侧载流导线的位置重合，导线电流与磁场复制器同样位置处的电流相同。

1.3. 磁场复制器的叠加

在TMS中，8字线圈的聚焦性比单个圆线圈更好。在单个磁场复制器的基础上，再添加一个，如图2所示，左侧是原始的单个磁场复制器，电流从最右边的I1开始，逆时针依次至I20，其中I1～I20的电流值根据式（1）和式（2）计算所得，右边的磁场复制器则是与其对称，最左边为I’1，顺时针依次至I’20，其中I’1～I’20的值与I1～I20电流值相同，二者的中心电流均为−0.5 A，即磁场复制器的叠加是由两个互为镜像的磁场复制器构成，两侧的电流分布对称，且流向相同。左边的磁场复制器中心仍在（−60 mm, 0 mm）处，右边的中心导线位置在（60 mm, 0 mm）处，半径仍为40 mm，两个磁场复制器的目标位置重合在（0 mm, 0 mm）处。

图 2.

Schematic diagram of magnetic replicator stack

磁场复制器叠加示意图

1.4. 载流导线数量

外围20个电流导线的排列可以提高刺激的聚焦度，但由于其数量较多，在实际临床应用中会十分繁琐，不可控因素较大；并且与之配套的机械固定、绝缘、冷却等系统设计难度较大。因此，为了便于装置的实现，尝试减少外围电流导线的数量，令导线的数量为N，N值依次为20、10、8、6、4，以研究不同导线数量对感应电场分布的影响。

1.5. 计算方法

使用多物理场直接耦合分析软件Comsol Multiphysics（5.6, COMSOL Inc.，瑞典）二维频域磁场模块，频率设定为3 000 Hz，空气域是以（0 mm, 0 mm）为圆心，半径为1 m的圆。中心导线与圆周载流导线半径均为0.5 mm，圆周载流导线的电流值为式（1）与式（2）的计算结果。目标区域的位置是以（0 mm, 0 mm）为圆心，半径为15 mm的圆，其电导率设为0.275 S/m，模拟大鼠头部；目标点的位置是在（0 mm, 0 mm）。将参数设定好之后，在仿真软件里进行网格剖分并计算。

2. 结果

2.1. 磁场复制器

以负磁导率理论为基础的磁场复制器模型仿真结果如图3所示。原始磁场源在（−60 mm, 0 mm）处，在（0 mm, 0 mm）处的目标区域磁场强度明显增强，且磁场分布与位于（0 mm, 0 mm）处的单根导线产生的磁场分布接近，结果与文献[26]一致，证实了以负磁导率理论计算得出的电流值形成的磁场复制器可以在一定距离内产生虚拟磁源，从而将中心导线“搬移”至目标位置。

图 3.

Simulation of two-dimensional model of magnetic replicator

磁场复制器二维模型仿真

2.2. 磁场复制器与单根导线的对比

磁场复制器与单根导线的感应电场分布如图4所示，磁场复制器在（0 mm, 0 mm）附近的目标区域有较为明显的感应电场增强区域，而后者有整体的涡流区域，没有明显的聚焦特征，刺激范围大。从（−20 mm, 0 mm）处向横轴正方向观察，如图5所示，磁场复制器的感应电场强度值出现了小范围急剧降低，相同范围内，变化率高于单根导线43.03%。纵轴方向（0 mm, 15 mm）、（0 mm, −15 mm）连线上各点的感应电场强度如图5所示，峰值位于中心点（0 mm, 0 mm）处，单根导线产生的感应电场强度为125.31 mV/m，磁场复制器产生的感应电场强度为9.76 mV/m，二者相差约12.8倍。

图 4.

The two-dimensional induced electric field distribution of the simulation model

仿真模型的二维感应电场分布

图 5.

Intensity of the induced electric field in the target area

目标区域感应电场强度

2.3. 磁场复制器的叠加

相对于单个磁场复制器来说，如图6所示的两个磁场复制器的叠加在纵轴方向会有更好的电场聚焦效果，横轴方向则表现出中间弱两边强的特性，在刺激强度和聚焦性两方面没有明显优势。在该目标区的中间纵轴，即（0 mm, −15 mm）与（0 mm, 15 mm）的连线上，感应电场强度的峰值处于目标轴线的中心位置，两边弱中间强的电场分布提高了纵轴方向上刺激的聚焦度，此时感应电场峰值位于中间点（0 mm, 0 mm）处，大小为22.28 mV/m。

图 6.

Magnetic replicator stack

磁场复制器叠加

2.4. 载流导线数量

外围电流导线数目不同，目标区域的感应电场二维平面分布大致相同，令外围电流导线数目依次为N=20、10、8、6、4时，横轴与纵轴上的感应电场如图7所示。中心横轴，即（15 mm, 0 mm）与（−15 mm, 0 mm）连线处的感应电场中间小两边大，聚焦性不如纵轴方向感应电场，即（0 mm, 15 mm）与（0 mm, −15 mm）的连线。外围电流数目减少，中心处的电场强度会减弱，但仍具备较好的聚焦功能。中心点（0 mm, 0 mm）最小值为19.21 mV/m，最大值为22.28 mV/m。

图 7.

Influence of the number of current-carrying wires on the induced electric field

载流导线数量对感应电场的影响

3. 讨论

本文建立了磁场复制器的二维仿真模型，研究感应电场分布，为今后的TMS、tACS和tDCS技术提供数据参考。

单个的磁场复制器会在其外部产生一个虚拟磁源，为颅内难以到达的区域提供了一种新的方法，本文结果与文献[28]报道结论一致。但既往研究并没有考虑到位于中心横轴线上外围最右侧处的电流导线，特别是靠近虚拟磁源的载流导线对于目标区磁场的影响。此外，影响神经元活动的物理量是感应电场而非磁场本身，本文对比磁场复制器与单根导线所产生的感应电场，发现目标区内磁场复制器的感应电场强度不如单根导线，难以实现深部感应电场的增强与聚焦。但是在其感应电场的横向分布中，出现了感应电场强度的骤降，可以利用这种特点进行下一步的优化设计。

由于颅骨的导电性较差，施加经颅电刺激时约75%的电流被头皮分流^[23],刺激电流较大时可能会引起患者疼痛，此外颅骨两侧也会出现电流的骤降，这与磁场复制器的感应电场分布具有一定的相似性。如果将单个磁场复制器与电刺激结合起来并进行优化设计，使磁场复制器产生的头皮感应电流与经颅电刺激头皮电流大小相同、方向相反，就可以降低头皮电流大小，起到抑制疼痛的效果，这可能是未来应用的一个方案。

本文参考8字线圈的构成，提出将磁场复制器进行叠加，叠加后的磁场复制器产生的感应电场比单个磁场复制器的强度要大，且中间纵轴的感应电场分布有明显的聚焦效果。考虑到初始的载流导线数量在实际临床应用中不好操控，逐渐减少外围导线数量，发现导线数量减少会使感应电场的强度逐渐降低，但并不影响其良好的聚焦效果。成对的磁场复制器也有望成为未来发展方向之一。

4. 结论

本文建立了以负磁导率理论为基础的磁场复制器模型，通过计算仿真获得了不同情况下的感应电场分布。仿真结果表明单个的磁场复制器实现了远程磁源的建立，但目标区感应电场远小于同等条件下的单根导线产生的感应电场。磁场复制器的叠加相较单个磁场复制器，增强了远程磁源处感应电场强度，在两条中心导线连线方向上感应电场随距离发生骤减，目标区中心电场较均匀，没有聚焦性，但在垂直于两条中心导线连线方向上感应电场有中间大两边小的聚焦情形。逐次递减外围电流导线数目，目标区感应电场分布变化不大，电场强度有微小减少，可通过减少外围导线数量简化磁场发生装置结构。因此，脑深部精准刺激的实现仍需要更加精巧的电磁场设计，而不仅仅是磁场复制器的简单组合。未来可利用磁场复制器感应电场随距离骤减的特性将其与tACS结合起来，减小头皮电流，优化目标区电场。通过本文研究结果，或可为基于磁场复制器的神经调控技术提供新的思路。

重要声明

利益冲突声明：本文全体作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献声明：吴念霜主要负责模型仿真、数据记录与分析及论文撰写；刘海军主要负责程序设计与编写；王家豪主要负责程序的优化以及磁场复制器结构的优化；张丞和吴昌哲主要负责磁场复制器叠加结构的优化；霍小林主要负责文章主持和计划安排；张广浩主要负责仿真与数据分析指导，及论文审阅修订。

Funding Statement

国家自然科学基金（51977205, 52077209）

National Natural Science Foundation of China