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. 2023 Mar 9;83(3):299–309. doi: 10.1055/a-2018-9184

Update Breast Cancer 2022 Part 6 – Advanced-Stage Breast Cancer

Update Mammakarzinom 2022 Teil 6 – Brustkrebs in fortgeschrittenen Krankheitsstadien

Diana Lüftner 1, Michael P Lux 2, Tanja N Fehm 3, Manfred Welslau 4, Volkmar Müller 5, Florian Schütz 6, Peter A Fasching 7,✉, Wolfgang Janni 8, Christoph Thomssen 9, Isabell Witzel 5, Milena Beierlein 7, Erik Belleville 10, Michael Untch 11, Marc Thill 12, Nina Ditsch 13, Bahriye Aktas 14, Maggie Banys-Paluchowski 15, Cornelia Kolberg-Liedtke 16, Achim Wöckel 17, Hans-Christian Kolberg 18, Nadia Harbeck 19, Elmar Stickeler 20, Hans Tesch 21, Andreas D Hartkopf 8
PMCID: PMC9998183  PMID: 36908287

Abstract

Large-scale study programs on CDK4/6 inhibitors, targeted therapies, and antibody–drug conjugates launched in recent years have yielded results from current studies which are now being published in journals and presented at international conferences. In this context, new results are available from the major CDK4/6 inhibitor studies. Also, an increasing amount of data is being published from large-scale genomic studies on efficacy and resistance mechanisms in patients treated with CDK4/6 inhibitors. These results now form the basis for further research plans to investigate combination therapies and treatment sequencing. Based on the latest published results, sacituzumab govitecan is now available as a second antibody–drug conjugate; this brings an advantage in terms of overall survival for patients with hormone receptor-positive (HRpos)/HER2-negative (HER2neg) breast cancer. In this review article, we summarize the latest developments and place them in context according to the current status of research.

Key words: advanced breast cancer, chemotherapy, therapy standard

Introduction

CDK4/6 inhibitors have become established as the new standard in first-line treatment for advanced or metastatic disease in patients with HRpos tumors. Data are being successively accumulated which help us to better understand the mechanisms of resistance and efficacy. Extensive genomic analysis gives new insights into the heterogeneity of the disease course in patients treated with CDK4/6 inhibitors. It is precisely these insights which may, in the coming years, determine the treatment sequences for patients with advanced-stage breast carcinoma. Moreover, the new antibody–drug conjugates represent the most cutting-edge innovations for patients with advanced-stage breast cancer. A whole series of new results have been published for both trastuzumab deruxtecan (T-DXd) and for sacituzumab govitecan.

Hormone Receptor-Positive Disease and CDK4/6 Inhibitors

Monarch 3

Among the large-scale, randomized phase III studies on palbociclib, ribociclib, and abemaciclib in patients with metastatic disease 1 ,  2 ,  3 ,  4 ,  5 ,  6 ,  7 ,  8 ,  9 ,  10 ,  11 ,  12 ,  13 ,  14 ,  15 ,  16 , the Monarch 3 study on first-line therapy with abemaciclib is the only one for which a final analysis of overall survival is not yet available. This situation did not change at this yearʼs ESMO 2022 Congress; however, an extensive, planned interim analysis of the Monarch 3 study was presented at this conference 17 , after parts of the data had already been published in the technical information for this product at the start of 2022 18 . The interim analysis presented in this context related to overall survival; the database used was closed in July 2021, and the median observation period was 5.8 years. With a p-value of 0.0301, the results are not yet statistically significant. Median overall survival was improved numerically, from 54.5 to 67.1 months. This corresponded to a hazard ratio (HR) of 0.754 (95% CI: 0.584 – 0.974) 17 . In the subgroup analysis, there was only one subgroup in which no consistent effect could be seen. The effect was most pronounced in the group of patients with negative progesterone receptor status (HR = 0.425; 95% CI: 0.368 – 0.702), while in the group with progesterone receptor-positive tumors, the effect achieved a hazard ratio of only 0.919 (95% CI: 0.682 – 1.238). These differences give rise to a number of hypotheses which may be investigated further in future studies. It remains to note that there is currently a discussion around the value of progesterone receptor determination, with some arguing that it should instead be used as a prognosis factor for patients with positive estrogen receptor status 19 . An update on progression-free survival, with the same database closure date, was also presented. In this case, the HR was 0.518 (95% CI: 0.415 – 0.648), which corresponds to an extension of the median progression-free survival (PFS) time from 14.8 months to 29.0 months. Furthermore, 26.7% of patients treated with abemaciclib were still progression-free after five years, while for patients receiving monotherapy with aromatase inhibitors, this figure was only 9.6% 17 . Another piece of clinically relevant information from this analysis of long-term follow-up data is that no additional safety signals could be seen, even with long-term exposure. The final analysis is expected to appear in 2023.

DAWNA-2

Compared to other CDK4/6 inhibitors, dalpiciclib, a CDK4/6 inhibitor which has not been approved for the European market, shows an inhibitory effect similarly strong to that of palbociclib, with a CDK4 : CDK6 IC50 ratio of 0.8. In preclinical trials, it showed potent inhibition of cell growth 20 ,  21 . In previously published data from the DAWNA-1 study, patients showing a certain degree of endocrine resistance were treated with fulvestrant or fulvestrant + dalpiciclib 22 . The DAWNA-1 study was able to show an improvement in PFS. Now the results from the DAWNA-2 study have been presented; similar to the Monaleesa-2, Paloma-2 and Monarch 3 studies, this study focused on patients receiving first-line therapy for advanced stage disease 23 . The patients were randomized at a ratio of 1 : 2 to receive either letrozole or anastrozole, or therapy with an aromatase inhibitor plus dalpiciclib. The primary study goal was progression-free survival.

In this study, the median progression-free survival under endocrine monotherapy was increased from 18.2 months to 30.6 months. This corresponded to a hazard ratio of 0.51 (95% CI: 0.38 – 0.69) 23 . None of the sufficiently large subgroups showed an inconsistent effect in this regard. Just as in the DAWNA-1 study, both premenopausal and postmenopausal women were recruited. However, in the presentation of the DAWNA-2 study investigating aromatase inhibitors as endocrine therapy, it was not specified whether or not the premenopausal women received ovarian function suppression 22 . There was no difference in the reported therapeutic effects for premenopausal patients (HR = 0.53; 95% CI: 0.33 – 0.85) compared to postmenopausal patients (HR = 0.52; 95% CI: 0.36 – 0.75) 22 . In terms of side effects, hematological effects such as neutropenia (grade 4: 21.2%) were most prominent. As previously mentioned, dalpicilib has not yet been approved, either in Europe or the USA.

ELAINE 1

In the PADA-1 study, mutations in the estrogen receptor gene (ESR1) were associated with better efficacy when the treatment was switched to a combination with fulvestrant and palbociclib, compared to continued treatment with aromatase inhibitors 24 . In light of this, for patients with a somatic ESR1 mutation (sESR1) , the question arises as to what is the best combination partner for treatment with a CDK4/6 inhibitor. One drug currently in trial is lasofoxifene, which has been shown in preclinical trials to have better efficacy against tumors than fulvestrant 25 ,  26 . This drug has now been trialed on a cohort in which an sESR1 mutation was detected during progression under treatment with aromatase inhibitors and CDK4/6 inhibitors. Given the small sample size of just 103 randomized patients, the hazard ratio at 0.699 (95% CI: 0.445 – 1.125; p = 0.138) was not statistically significant; nevertheless, it was highly promising. The median PFS in this therapy-resistant context was increased from 4.04 months to 6.04 months 27 .

MSK-Impact

Data from the MSK-IMPACT cohort relating to the prognosis for patients treated with CDK4/6 inhibitors have already been presented at the 2021 San Antonio Breast Cancer Symposium. At this conference, data were presented showing that a germline mutation in BRCA2 had an unfavorable effect on the prognosis for patients treated with a CDK4/6 inhibitor. Compared to patients with the wild-type genotype, patients with a mutation had a higher risk of progression (HR = 2.32; 95% CI: 1.38 – 3.91) 28 .

We are now being presented with new, extensive biomarker analyses for this cohort, again in relation to patients treated with CDK4/6 inhibitors 29 . For this purpose, the tumors of breast cancer patients were studied for complex mutational signatures. The classification of tumors according to complex mutational signatures is an attempt to categorize the tumors based on their somatic mutation patterns. In the pathogenesis of tumors, different stimuli and circumstances can lead to mutations, all of which have a characteristic mutational profile 30 . An example of the development of this kind of mutational profile is set out in Fig. 1 . These mutational profiles can be developed for different types of mutations (single base pair, doublet base pair, and INDELs). The study of the MSK-Impact cohort focused on single base substitution (SBS) mutations 29 , for which 96 different mutation classes have been described in a recently published article 31 . Current classifications of tumor genomes are available in COSMIC (Catalogue of Somatic Mutations in Cancer) 32 .

Fig. 1.

Fig. 1

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 Model example of the development of mutational profiles (data from 30 , creative commons license CC BY, https://creativecommons.org/licenses/by/3.0/). Every stimulus leads to specific mutations of differing frequencies. Over a lifetime, different stimuli, either individually or in combination, give rise to a typical mutational profile. In the example given below, there are four mutational profiles which determine the pattern that can be found in tumors. Initially, the mutational patterns that arise through ongoing effects such as aging (mutation process 1) are predominant, then subsequently the effects of other mutation processes take over: first mutation process 4, then process 2, then process 3.

Some of these SBS signatures occur frequently in breast carcinomas, and can be classified according to the following etiological groups: clock-like, APOBEC, HRD, smoking, and mismatch repair deficiency. An overview is provided in Table 1 .

Table 1  Mutational profiles grouped according to etiology, based on single base substitutions (SBS) analyzed in the MSK-IMPACT cohort (data from 29 ).

Etiological group SBS groups Description Clinical implications
Clock-like SBS1, SBS5 With increasing age, these mutational profiles occur equally in both normal cells and neoplastic cells. None yet
APOBEC SBS2, SBS13 Mutational patterns that can be induced by proteins of the AID/APOBEC family. AID/APOBEC proteins can cause mutations in DNA and RNA, and APOBEC3A is probably responsible for the majority of mutations in cancer cells. None yet
Homologous recombination deficiency (HRD) SBS3, SBS8 This mutational pattern results from defects in the homologous recombination genes, primarily mutations in BRCA1 and BRCA2, or methylation of the BRCA1 promotor. PARP inhibitors, platinum-based chemotherapy
Smoking SBS4 Mutational profile associated with smoking, e.g., as a consequence of exposure to benzopyrene. None
Mismatch repair deficiency SBS6, SBS15, SBS20, SBS26 These mutational profiles are found in tumors with microsatellite instability. Immune checkpoint inhibition
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The clinical data that have been presented relate firstly to a change in the mutational profile from primary tumor to metastasis, and secondly to the influence of the mutational profiles on the prognosis for patients receiving CDK4/6 inhibitors as first-line therapy. The two mutational profiles which increased the most during progression from early-stage HRpos/HER2neg disease to advanced-stage disease were APOBEC and HRD 29 . The research on mutational profiles in relation to their influence on the prognosis under first-line therapy with CDK4/6 inhibitors revealed clear differences. In patients with few mutations, the median progression-free survival was 17.8 months, compared to 12.3 months in patients with an APOBEC signature. In patients in whom an HRD signature could be identified, the median PFS was only 7.6 months ( Table 2 ) 29 .

Table 2  Progression-free survival in the MSK-Impact cohort receiving first-line therapy with a CDK4/6 inhibitor, grouped according to mutational profiles (data from 29 ).

Group Median PFS (95% CI) HR (95% CI) p-value
Less than five mutations 17.8 (15.3 – 25.7) 1 (reference)
Clock-like and others 14.5 (11.0 – 21.0) 1.23 (0.9 – 1.7) 0.185
APOBEC 12.3 (8.8 – 14.9) 1.47 (1.1 – 1.9) 0.012
HRD 7.6 (5.3 – 12.3) 1.71 (1.2 – 2.5) 0.006
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This study also shed light on other relevant aspects of endocrine resistance. The extent to which these insights can be used to determine therapies or treatment sequences remains to be investigated in future studies. To date, treatment with a CDK4/6 inhibitor remains the standard first-line therapy for patients with advanced HRpos/HER2neg breast carcinoma. Given the short median PFS in patients with an HRD mutational profile, the question may arise as to whether this patient group would be better off treated with a PARP inhibitor. Making up 10.5% of CDK4/6 patients in the MSK-IMPACT cohort, this HRD group only represents a small proportion of patients; a specific study would therefore have to be conducted, or information gleaned from real world data, in order to gain further insights into this issue.

CAPTOR and MINERVA

Two studies that will help to contribute data in this context are the CAPTOR and MINERVA studies 33 ,  34 .

The MINERVA study 34 is investigating the efficacy of abemaciclib in patients with advanced HRpos/HER2neg breast carcinoma. As part of the study, biomaterial specimens may be collected for translational research programs, in particular circulating tumor DNA (ctDNA) and germline DNA. In addition, quality of life data are being recorded electronically using the health software application CANKADO. The study design is set out in Fig. 2 .

Fig. 2.

Fig. 2

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 Design of the MINERVA study (AI: aromatase inhibitor, HR: hormone receptor, eCRF: electronic case report form, PD: progressive disease, LIP: last patient in, EORTC-QLQ and EQ-VAS: quality of life questionnaires, EOS: End of Study).

In the CAPTOR-BC study, the main focus is on investigating efficacy and resistance mechanisms using the latest methods. The visit timepoints have been optimized so as to gain extensive insights into the mechanism of action of ribociclib. For this purpose, efforts are being made to study different biomaterials: ctDNA, germline DNA, tumor tissue, serum, plasma, and leukocyte RNA. In addition, imaging data are to be associated with the efficacy of ribociclib. The study design is set out in Fig. 3 . As shown by the mutational profiles in the MSK-IMPACT cohort, it is often necessary to study thousands of genes and mutations. For this reason, a very large sample size of patients is needed in order to investigate aspects of resistance and efficacy. The CAPTOR-BC study network is specifically prepared to share algorithms and data with other research groups; this increases the chances of achieving substantial research.

Fig. 3.

Fig. 3

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 Design of the CAPTOR-BC study.

Hormone-Positive Disease and SERDs

The new oral selective estrogen degraders (SERDs) are currently under clinical development. They are being trialed in a large number of clinical studies, in a wide variety of clinical settings. Two randomized studies have now reached their primary study goal: the EMERALD study and the SERENA-2 study. While the EMERALD study has already been published in full 35 , so far only a press release is available for the SERENA-2 study 36 . Despite these two studies, the value of oral SERDS in treating HRpos/HER2neg breast cancer patients has yet to be established. The improvement to median PFS in the EMERALD study was only of marginal clinical significance. The median progression-free survival increased from 1.9 months to 2.8 months for the total cohort 35 . In addition, two similar studies which failed to reach their primary study goal have now been published: the acelERA study and the AMEERA-3 study 37 ,  38 .

acelERA

The acelERA study recruited patients who had previously undergone either one or two systemic treatments for advanced-stage HRpos/HER2neg breast carcinoma. One of the treatments in this context had to be an endocrine therapy. The 303 patients were randomized to receive either monotherapy of the physicianʼs choice (aromatase inhibitor [IA] or fulvestrant [FUL]), or therapy with giredestrant). In the comparator arm, 75% of patients were treated with fulvestrant and 25% with aromatase inhibitors. An analysis of the total cohort did not reveal any difference in terms of progression-free survival. The median PFS in the group of patients receiving giredestrant was 5.6 months, compared to 5.4 months in the FUL/AI group. This corresponded to a hazard ratio of 0.81 (95% CI: 0.60 – 1.10) 38 . An ESR1 mutation was detected in a total of 90 patients. Among these patients, there was a greater difference in favor of giredestrant with an HR of 0.60 (95% CI: 0.35 – 1.03), with median PFS times of 5.3 months for giredestrant and 3.5 months for the patients treated with FUL/AI 38 .

Ameera-3

Patients in the Ameera-3 study had to have shown progression while receiving endocrine therapy in the adjuvant setting or as metastatic treatment, and were allowed to have received up to two endocrine therapies and up to one chemotherapy for the treatment of advanced-stage disease. The 290 patients in this study were randomized to receive either treatment with fulvestrant, aromatase inhibitors, or tamoxifen (TAM), or treatment with amcenestrant. In the comparator arm, 89.8% of the patients received fulvestrant, 6.8% received aromatase inhibitors, and 3.4% received tamoxifen. Again in this study, with an HR of 1.05 (95% CI: 0.79 – 1.4), no difference in progression-free survival could be seen for the total cohort. The median PFS times were 3.6 months for amcenestrant and 3.7 months for FUL/AI/TAM. Similarly in the Ameera-3 study, an analysis was performed of the subgroup containing 120 patients with an ESR1 mutation. In this case, the HR was in favor of amcenestrant at 0.9 (95% CI: 0.57 – 1.44).

Outlook for the SERD studies

Two positive and two negative studies have now been published, including the Serena-2 study. All of these studies were conducted in a therapeutic scenario with a large number of hormone therapy-resistant patients. In populations of this kind, it is generally difficult to find evidence of a therapeutic benefit. Also, the proportion of patients in the comparator arms who received the SERD fulvestrant was relatively high. In the Ameera-3 study, this proportion was 90%. Accordingly, it can be assumed that in this study, a SERD is in fact being compared to another SERD. In August, a press release was issued announcing that the Ameera-5 study had to be discontinued. In the Ameera-5 study, first-line therapy with palbociclib plus letrozole was compared to therapy with palbociclib plus amcenestrant. The study was discontinued following an assessment by the Data Safety Monitoring Board 39 . In light of the PARSIFAL study, these results did not come as a complete surprise 40 .

It is currently unclear whether the different results for these studies were due to efficacy or to the selection of the patient cohort. Even if oral SERDs can be presumed to have similar efficacy to that of fulvestrant, one of the major areas of potential is that these drugs could also be developed in the adjuvant setting. Some studies in this context have begun in the form of the lidERA study, the EMBER-4 study, and the CAMBRIA-1 study. Apart from one study, which was discontinued due to a lack of resources, fulvestrant has not yet been investigated in the adjuvant setting 41 .

Hormone-Positive Disease, ADCs and Chemotherapy

TROPiCs-02

Results of the TROPiCs-02 study on the anti-Trop2 antibody–drug conjugate sacituzumab govitecan have already been presented at the 2022 ASCO Annual Meeting. The TROPiCS-02 study included HR-positive, HER2-negative patients who had to have completed several preliminary therapies. These included at least endocrine therapy, taxane therapy, and therapy with a CDK4/6 inhibitor. Study participants had to have completed at least two and no more than four chemotherapy lines for metastatic disease. Thus, only HR-positive/HER2-negative patients who had clearly completed preliminary therapies were included in this study 42 .

Patients were randomized 1 : 1 to receive either treatment with sacituzumab govitecan or chemotherapy of the physicianʼs choice (capecitabine, vinorelbine, gemcitabine, eribulin). The aim of studies of this kind should be to improve efficacy while providing a more favorable side effect profile.

Initial results showed an improvement in PFS; however, the difference in overall survival was not statistically significant. Shortly after the publication of these results, another interim analysis has now been presented 43 .

While the first analysis of overall survival was based on 293 deaths, this second interim analysis was able to draw on a sample of 390 deaths 43 . Median overall survival was increased from 11.2 months (95% CI: 10.1 – 12.7) under chemotherapy to 14.4 months (95% CI: 13.0 – 15.7) under treatment with sacituzumab govitecan. This corresponded to an HR of 0.79 (95% CI: 0.65 – 0.96; p = 0.020). This improvement was statistically significant 43 .

As a result, just a short time after the advent of CDK4/6 inhibitors and T-DXd, another study of patients with advanced HRpos/HER2neg breast carcinoma was published which shows a benefit for overall survival in this patient group.

Meteora II

Even though chemotherapy is not the treatment of choice in patients with advanced HRpos/HER2neg breast carcinoma, it is often used as a treatment option in subsequent therapy lines 45 , especially following first-line therapy with CDK4/6 inhibitors 44 . However, many of these therapies are characterized by short median progression-free survival times 46 ,  47 . It is suspected that some of the chemotherapy regimens, e.g., metronomic therapies, may also have immunomodulatory effects 48 ,  49 . In light of this, studies comparing these kinds of chemotherapy regimens in HRpos/HER2neg patients are still useful and clinically relevant.

The recently presented METEORA-II study included patients who had received no more than one chemotherapy and no more than two endocrine therapies for the treatment of advanced HRpos/HER2neg disease 50 . The 140 patients in this study were randomized to receive either weekly paclitaxel, or a metronomic therapy with vinorelbine (days 1, 3, and 5), cyclophosphamide (oral, daily), and capecitabine (daily). Median progression-free survival in the paclitaxel arm was 6.9 months; in the arm receiving metronomic therapy, this was increased to 11.1 months (HR = 0.67; 95% CI: 0.46 – 0.96). There were no differences in terms of overall survival 50 .

Studies like the METEORA-II study show that the chemotherapy regimens which remain popular as subsequent therapy lines can yield clear differences in terms of efficacy. One study conducted by the AGO-B in this context is the AIRE study 51 , which is investigating the immunomodulatory effect of eribulin compared to chemotherapy of the physicianʼs choice in HER2-negative patients with advanced-stage breast carcinoma.

Interesting Research Data on Combination Therapies in HER2-Positive Patients

PHILA study

Some mechanisms involved in the treatment of patients with HER2-positive breast carcinoma have been described in connection with causes of resistance 52 . In some of these studies, the particular focus was on mutations in the PI3K signaling pathway 53 ,  54 ,  55 . The presence or accumulation of activating PI3K mutations was postulated to be a basis for some of the HER2 resistance. In light of this, the question arises as to whether the addition of a PI3K inhibitor could improve the prognosis for patients with HER2-positive disease. This question was pursued in the PHILA study 56 .

Patients with metastatic disease who had not yet received treatment in this context were randomized to receive either treatment with trastuzumab and docetaxel, or treatment with trastuzumab, docetaxel, and pyrotinib. Pyrotinib is an oral, bioavailable, irreversible pan-HER-receptor tyrosine kinase inhibitor. Median progression-free survival was increased from 10.4 months to 24.3 months. This corresponded to a hazard ratio of 0.41 (95% CI: 0.32 – 0.53) 56 .

Even though these results seem impressive, the standard first-line therapy is currently a combination of trastuzumab, pertuzumab, and chemotherapy, in accordance with data from the CLEOPATRA study 57 ,  58 . In this study, the median progression-free survival was increased from 12.4 months to 18.5 months. Based on these data, in addition to therapy with monoclonal antibodies, the inhibition of the PI3K signaling pathway by a targeted molecule would certainly be an interesting approach to pursue in future studies, so as to test the ability of targeted therapies to overcome resistance.

MonarchHER

In recent years, there has been significant progress in the treatment of HER2-positive breast carcinoma, with the advent of new drugs such as pertuzumab, trastuzumab emtansine (T-DM1), margetuximab, neratinib, tucatinib, and T-DXd 16 ,  59 ,  60 ,  61 ,  62 . Except for neratinib, all of these therapies either contain or are combined with a chemotherapy. One study which gives insights into the chemotherapy-free treatment regimen is the MonarchHER study 63 . This study included patients with HRpos/HER2pos, advanced breast carcinoma, randomized into three therapy arms:

  • Abemaciclib + trastuzumab + fulvestrant,

  • Abemaciclib + trastuzumab,

  • Chemotherapy + trastuzumab.

The final overall survival data have now been published 63 . Out of a total of 237 randomized patients, a total of 157 deaths were recorded. No statistically significant differences were found, although the chemotherapy arm had the numerically lowest overall survival at 20.7 months, and the abemaciclib + trastuzumab + fulvestrant arm had the longest median overall survival at 31.1 months (HR = 0.71; 95% CI: 0.48 – 1.05; p = 0.086) 63 .

With these results, it has become clear that a confirmatory study should test the hypothesis of whether or not a therapy regimen in which chemotherapy is replaced by a CDK4/6 inhibitor results in an advantage for survival. In this context, the data from the DETECT-V study are of interest; this study pursued a similar line of inquiry, looking at the combination ribociclib/endocrine therapy/trastuzumab/pertuzumab. Initial data were presented at the 2022 San Antonio Breast Cancer Symposium.

Outlook

With the ongoing development of endocrine therapy options and insights into molecular mechanisms that are associated with efficacy and resistance in endocrine-based therapies, the focus is shifted increasingly towards the question of individual biomarkers for special therapy sequences. In this context, finding the best combination partner for the CDK4/6 inhibitors is just as important as the question of which subsequent therapies should be used, e.g., chemotherapy, T-DXd, or sacitzumab govitecan, and in which sequence. Especially given the insights into HRD mechanisms that can lead to endocrine resistance, PARP inhibitors have once again become a focus in the treatment of HRpos/HER2neg patients. For HER2-positive patients, there are numerous studies, either currently active or in the evaluation phase, investigating the value of the new antibody–drug conjugates. In this context, data from future studies investigating T-DXd in earlier therapy settings may once again change the therapeutic landscape.

Acknowledgements

This work was partly developed as a result of funding from the companies onkowissen.de, Gilead, Novartis, Pfizer, Roche, and MSD. None of the companies had any part in the preparation and recommendations of this manuscript. The authors are solely responsible for the content of the manuscript.

Danksagung

Diese Arbeit entstand teilweise in Folge von Förderungen der Firmen onkowissen.de, Gilead, Novartis, Pfizer, Roche, und MSD. Keine der Firmen hatte einen Anteil an der Erstellung und den Empfehlungen dieses Manuskriptes. Für den Inhalt des Manuskriptes sind alleine die Autoren verantwortlich.

Footnotes

Conflict of Interest/Interessenkonflikt B. A. received honoria and travel grants from AstraZeneca, Gilead, Genomic Health, Roche, Novartis, Celgene, Lilly, MSD, Eisai, Teva, Tesaro, Daiichi-Sankyo and Pfizer. M. B. has no conflict of interest. M. B.-P. received honoraria for lectures and advisory role from Roche, Novartis, Pfizer, pfm, Eli Lilly, Onkowissen, Seagen, AstraZeneca, Eisai, AstraZeneca, Amgen, Samsung, MSD, GSK, Daiichi-Sankyo, Gilead, Sirius Pintuition, Pierre Fabre, and study support from Mammotome, Endomag and Merit Medical. E. B. received honoraria from Gilead, Ipsen, Sanofi, Sandoz, SunPharma, AstraZeneca, Novartis, Hexal, BMS, Lilly, Pfizer, Roche, MSD, BBraun and onkowissen.de for clinical research management and/or medical education activities. N. D. has received honoraria from MSD, Roche, AstraZeneca, Teva, Pfizer, Novartis, Seagen,Gilead, MCI Healthcare. P. A. F. reports personal fees from Novartis, grants from Biontech, personal fees from Pfizer, personal fees from Daiichi-Sankyo, personal fees from AstraZeneca, personal fees from Eisai, personal fees from Merck Sharp & Dohme, grants from Cepheid, personal fees from Lilly, personal fees from Pierre Fabre, personal fees from SeaGen, personal fees from Roche, personal fees from Hexal, personal fees from Agendia, personal fees from Gilead. T. N. F. has participated on advisory boards for Amgen, Daiichi-Sankyo, Novartis, Pfizer, and Roche and has received honoraria for lectures from Amgen, Celgene, Daiichi-Sankyo, Roche, Novartis and Pfizer. A. D. H. received speaker and consultancy honoraria from AstraZeneca, Genomic Health, Roche, Novartis, Celgene, Lilly, MSD, Eisai, Teva, Tesaro, Daiichi-Sankyo, Hexal and Pfizer. N. H. received honoraria for lectures and/or consulting from Amgen, AstraZeneca, Daiichi-Sankyo, Exact Sciences, Gilead, Lilly, MSD, Mylan, Novartis, Pierre Fabre, Pfizer, Roche, Sandoz, Seagen. W. J. has received research grants and/or honoraria from Sanofi-Aventis, Daiichi-Sankyo, Novartis, Roche, Pfizer, Lilly, AstraZeneca, Chugai, GSK, Eisai, Cellgene and Johnson & Johnson. H.-C. K. has received honoraria from Pfizer, Novartis, Seagen, Roche, Genomic Health/Exact Sciences, Amgen, AstraZeneca, Riemser, Carl Zeiss Meditec, Teva, Theraclion, Janssen-Cilag, GSK, LIV Pharma, Lilly, SurgVision, Onkowissen, Gilead, Daiichi-Sankyo and MSD, travel support from Carl, LIV Pharma, Novartis, Amgen, Pfizer, Daiichi-Sankyo, Tesaro and owns stock of Theraclion SA and Phaon Scientific GmbH. C. K.-L. reports stock by Theraklion and Phaon Scientific (self and family), honoraria by Roche, AstraZeneca, Celgene, Novartis, Pfizer, Lilly, Hexal, Amgen, SonoScape (self) and Genomic Health, Amgen, AstraZeneca, Riemser, Carl Zeiss MediTec, TEVA Pharmaceuticals Industries, Theraklion, Janssen-Cilag, GlaxoSmithKline, LIV Pharma (family), Consulting to Roche, Novartis, Pfizer, Celgene, Phaon Scientific (self) and Pfizer, Novartis, SurgVision, CarlZeissMeditec, Amgen, Onkowissen (family); research funding by Roche, Novartis, Pfizer (self) as well as Travel and Accomodation by Roche, Daiichi Sankyo, Novartis (self) and Carl Zeiss Meditec, LIV Pharma, Novartis, Amgen, Pfizer, Daiichi Sankyo (family). D. L. received honoraria from Amgen, AstraZeneca, Eli Lilly, High5md, Gilead, GSK, Loreal, MSD, Novartis, Onkowissen, Pfizer, Seagen, Teva. M. P. L. has participated on advisory boards for AstraZeneca, Lilly, MSD, Novartis, Pfizer, Eisai, Gilead, Exact Sciences, Pierre Fabre, Grünenthal, Daiichi-Sankyo, PharmaMar, Roche, SamanTree, Sysmex and Hexal and has received honoraria for lectures from MSD, Lilly, Roche, Novartis, Pfizer, Exact Sciences, Daiichi-Sankyo, Grünenthal, pfm, Gilead, AstraZeneca, and Eisai. V. M. received speaker honoraria from Amgen, AstraZeneca, Daiichi-Sankyo, Eisai, GSK, Pfizer, MSD, Medac, Novartis, Roche, Teva, Seagen, Onkowissen, high5 Oncology, Medscape, Gilead. Consultancy honoraria from Hexal, Roche, Pierre Fabre, Amgen, ClinSol, Novartis, MSD, Daiichi-Sankyo, Eisai, Lilly, Sanofi, Seagen, Gilead. Institutional research support from Novartis, Roche, Seagen, Genentech. Travel grants: Roche, Pfizer, Daiichi-Sankyo. E. S. received honoraria from Roche, Celgene, AstraZeneca, Novartis, Pfizer, Tesaro, Aurikamed GmbH, Pfizer, Seagen, Pierre Fabre MCI Deutschland GmbH, bsh medical communications GmbH, Onkowissen TV. F. S. participated on advisory boards for Novartis, Lilly, Amgen and Roche and received honoraria for lectures from Roche, AstraZeneca, MSD, Novartis and Pfizer. H. T. received honoraria from Novartis, Roche, Celgene, Teva, Pfizer, AstraZeneca and travel support from Roche, Celgene and Pfizer. C. T. received honoraria for advisory boards and lectures from Amgen, AstraZeneca, Celgene, Daiichi-Sankyo, Eisai, Gilead, Lilly, MSD, Mylan, Nanostring, Novartis, Pfizer, Pierre Fabre, Puma, Roche, Seagen, Vifor. M. T. has participated on advisory boards for AstraZeneca, Celgene, Clovis, Daiichi-Sankyo, Eisai, Gilead Science, Grünenthal, GSK, Lilly, MSD, Novartis, Organon, Pfizer, Pierre Fabre, Seagen and Roche and has received honoraria for lectures from Amgen, Aurikamed, Celgene, Clovis, Daiichi-Sankyo, Eisai, GSK, Lilly, MSD, Roche, Novartis, Organon, Pfizer, Seagen, Exact Sciences, Viatris, Vifor and AstraZeneca and has received trial funding by Exact Sciences and Endomag Manuscript support was done by Amgen, ClearCut, pfm medical, Roche, Servier, Vifor. M. U. all honoraria went to the institution/employer: Abbvie, Amgen, AstraZeneca, Daiichi-Sankyo, Eisai, Lilly, MSD, Myriad Genetics, Pfizer, Roche, Sanofi Aventis, Novartis, Pierre Fabre, Seagen, Gilead. M. W. has participated on advisory boards for AstraZeneca, Lilly, MSD, Novartis, Pfizer and Roche. I. W. has participated on advisory boards for Novartis, Daiichi-Sankyo, Lilly, Pfizer and received speaker honoraria from Astra Zeneca, Daiichi-Sankyo, MSD, Novartis, Pfizer, Roche. A. W. participated on advisory boards for Novartis, Lilly, Amgen, Pfizer, Roche, Tesaro, Eisai and received honoraria for lectures from Novartis, Pfizer, Aurikamed, Roche, Celgene. The other authors have no conflict of interest to declare for this specific work./ B. A. hat von AstraZeneca, Gilead, Genomic Health, Roche, Novartis, Celgene, Lilly, MSD, Eisai, Teva, Tesaro, Daiichi-Sankyo und Pfizer Honorare und Reisekostenzuschüsse erhalten. M. B. hat keine Interessenkonflikte. M. B.-P. hat von Roche, Novartis, Pfizer, pfm, Eli Lilly, Onkowissen, Seagen, AstraZeneca, Eisai, AstraZeneca, Amgen, Samsung, MSD, GSK, Daiichi-Sankyo, Gilead, Sirius Pintuition und Pierre Fabre Honorare für Vorträge und beratende Tätigkeiten sowie von Endomag, Mammotome und Merit Medical Studienunterstützung erhalten. E. B. hat von Gilead, Ipsen, Sanofi, Sandoz, SunPharma, AstraZeneca, Novartis, Hexal, BMS, Lilly, Pfizer, Roche, MSD, BBraun und onkowissen.de Honorare für klinisches Forschungsmanagement und/oder medizinische Aus- und Weiterbildung erhalten. N. D. hat von MSD, Roche, AstraZeneca, Teva, Pfizer, Novartis, Seagen, Gilead und MCI Healthcare Honorare erhalten. P. A. F. gibt an, persönliche Honorare von Novartis, Zuschüsse von Biontech, persönliche Honorare von Pfizer, persönliche Honorare von Daiichi-Sankyo, persönliche Honorare von AstraZeneca, persönliche Honorare von Eisai, persönliche Honorare von Merck Sharp & Dohme, Zuschüsse von Cepheid, persönliche Honorare von Lilly, persönliche Honorare von Pierre Fabre, persönliche Honorare von SeaGen, persönliche Honorare von Roche, persönliche Honorare von Hexal, persönliche Honorare von Agendia und persönliche Honorare von Gilead erhalten zu haben. T. N. F. hat in Beiräten bei Amgen, Daiichi-Sankyo, Novartis, Pfizer und Roche mitgewirkt und von Amgen, Celgene, Daiichi-Sankyo, Roche, Novartis und Pfizer Honorare für Vorträge erhalten. A. D. H. hat als Referent und Berater von AstraZeneca, Genomic Health, Roche, Novartis, Celgene, Lilly, MSD, Eisai, Teva, Tesaro, Daiichi-Sankyo, Hexal und Pfizer Honorare erhalten. N. H. hat für Vorträge und/oder Beratung von Amgen, AstraZeneca, Daiichi-Sankyo, Exact Sciences, Gilead, Lilly, MSD, Mylan, Novartis, Pierre Fabre, Pfizer, Roche, Sandoz und Seagen Honorare erhalten. W. J. hat von Sanofi-Aventis, Daiichi-Sankyo, Novartis, Roche, Pfizer, Lilly, AstraZeneca, Chugai, GSK, Eisai, Celgene und Johnson & Johnson Forschungsbeihilfen und/oder Honorare erhalten. H.-C. K. hat von Pfizer, Novartis, Seagen, Roche, Genomic Health/Exact Sciences, Amgen, AstraZeneca, Riemser, Carl Zeiss Meditec, Teva, Theraclion, Janssen-Cilag, GSK, LIV Pharma, Lily, SurgVision, Onkowissen, Gilead, Daiichi-Sankyo und MSD Honorare sowie von Carl Zeiss Meditec, LIV Pharma, Novartis, Amgen, Pfizer, Daiichi-Sankyo und Tesaro Reisekostenzuschüsse erhalten und besitzt Aktien von Theraclion SA und Phaon Scientific GmbH. C. K.-L. hat Aktien von Theraklion und Phaon Scientific (selbst und Familie), Honorarien von Roche, AstraZeneca, Celgene, Novartis, Pfizer, Lilly, Hexal, Amgen, SonoScape (selbst) und Genomic Health, Amgen, AstraZeneca, Riemser, Carl Zeiss MediTec, TEVA Pharmaceuticals Industries, Theraklion, Janssen-Cilag, GlaxoSmithKline, LIV Pharma (Familie), Beratung von Roche, Novartis, Pfizer, Celgene, Phaon Scientific (selbst) und Pfizer, Novartis, SurgVision, CarlZeissMeditec, Amgen, Onkowissen (Familie); Forschungsförderung von Roche, Novartis, Pfizer (selbst) und Reiseunterstützung von Roche, Daiichi Sankyo, Novartis (selbst) und Carl Zeiss Meditec, LIV Pharma, Novartis, Amgen, Pfizer, Daiichi Sankyo (Familie). D. L. hat von Amgen, AstraZeneca, Eli Lilly, High5md, Gilead, GSK, Loreal, MSD, Novartis, Onkowissen, Pfizer, Seagen und Teva Honorare erhalten. M. P. L. hat in Beiräten bei AstraZeneca, Lilly, MSD, Novartis, Pfizer, Eisai, Gilead, Exact Sciences, Pierre Fabre, Grünenthal, Daiichi-Sankyo, PharmaMar, Roche, SamanTree, Sysmex und Hexal mitgewirkt und von MSD, Lilly, Roche, Novartis, Pfizer, Exact Sciences, Daiichi-Sankyo, Grünenthal, pfm, Gilead, AstraZeneca und Eisai Honorare für Vorträge erhalten. V. M. hat von Amgen, AstraZeneca, Daiichi-Sankyo, Eisai, GSK, Pfizer, MSD, Medac, Novartis, Roche, Teva, Seagen, Onkowissen, high5 Oncology, Medscape und Gilead Honorare als Referent erhalten. Beraterhonorare von Hexal, Roche, Pierre Fabre, Amgen, ClinSol, Novartis, MSD, Daiichi-Sankyo, Eisai, Lilly, Sanofi, Seagen, Gilead. Institutionelle Forschungsunterstützung von Novartis, Roche, Seagen, Genentech. Reisekostenzuschüsse von: Roche, Pfizer, Daiichi Sankyo. E. S. hat von Roche, Celgene, AstraZeneca, Novartis, Pfizer, Tesaro, Aurikamed GmbH, MCI Deutschland GmbH, Pfizer, Seagen, Pierre Fabre, MCI Deutschland GmbH, bsh medical communications GmbH und Onkowissen TV Honorare erhalten. F. S. hat in Beiräten bei Novartis, Lilly, Amgen und Roche mitgewirkt und von Roche, AstraZeneca, MSD, Novartis und Pfizer Honorare für Vorträge erhalten. H. T. hat von Novartis, Roche, Celgene, Teva, Pfizer und AstraZeneca Honorare sowie von Roche, Celgene und Pfizer Reisekostenzuschüsse erhalten. C. T. hat für die Mitwirkung in Beiräten und für Vorlesungen von Amgen, AstraZeneca, Celgene, Daiichi-Sankyo, Eisai, Gilead, Lilly, MSD, Mylan, Nanostring, Novartis, Pfizer, Pierre Fabre, Puma, Roche, Seagen und Vifor Honorare erhalten. M. T. hat in Beiräten bei AstraZeneca, Celgene, Clovis, Daiichi-Sankyo, Eisai, Gilead Science, Grünenthal, GSK, Lilly, MSD, Novartis, Organon, Pfizer, Pierre Fabre, Seagen und Roche mitgewirkt und von Amgen, Aurikamed, Celgene, Clovis, Daiichi-Sankyo, Eisai, GSK, Lilly, MSD, Roche, Novartis, Organon, Pfizer, Seagen, Exact Sciences, Viatris, Vifor und AstraZeneca Honorare für Vorträge sowie von Exact Sciences und Endomag finanzielle Mittel für Versuche erhalten. Manuskriptzuschüsse wurden von Amgen, ClearCut, pfm medical, Roche, Servier und Vifor geleistet. M. U. alle Honorare gingen an die Institution/den Arbeitgeber: Abbvie, Amgen, AstraZeneca, Daiichi-Sankyo, Eisai, Lilly, MSD, Myriad Genetics, Pfizer, Roche, Sanofi Aventis, Novartis, Pierre Fabre, Seagen, Gilead. M. W. hat in Beiräten bei AstraZeneca, Lilly, MSD, Novartis, Pfizer und Roche mitgewirkt. I. W. hat in Beiräten bei Novartis, Daiichi-Sankyo, Lilly und Pfizer mitgewirkt und von AstraZeneca, Daiichi-Sankyo, MSD, Novartis, Pfizer und Roche Honorare als Referent erhalten. A. W. hat in Beiräten bei Novartis, Lilly, Amgen, Pfizer, Roche, Tesaro und Eisai mitgewirkt und von Novartis, Pfizer, Aurikamed, Roche und Celgene Honorare für Vorträge erhalten. Bei den übrigen Autoren besteht kein für diese Arbeit anzugebender Interessenkonflikt.

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Update Mammakarzinom 2022 Teil 6 – Brustkrebs in fortgeschrittenen Krankheitsstadien

Zusammenfassung

Die in den letzten Jahren begonnenen großen Studienprogramme zu den CDK4/6-Inhibitoren, den zielgerichteten Therapien und den Antikörper-Medikament-Konjugaten resultieren in Ergebnisse, die von aktuellen Studien auf internationalen Kongressen und Fachzeitschriften veröffentlicht werden. In diesem Zusammenhang sind neue Ergebnisse der großen CDK4/6-Inhibitor-Studien verfügbar. Auch werden zunehmend Daten von großen genomischen Studien zu Effektivitäts- und Resistenzmechanismen für Patientinnen, die mit CDK4/6-Inhibitoren behandelt worden sind, veröffentlicht. Basierend auf diesen Ergebnissen sollten nicht zuletzt Studien in Bezug auf Kombinationspartner und Therapiesequenzen geplant werden. Mit Sacituzumab Govitecan ist aufgrund neuester Veröffentlichungen nun ein zweites Antikörper-Medikament-Konjugat vorhanden, das bei hormonrezeptorpositiven (HRpos)/HER2-negativen (HER2neg) Patientinnen einen Gesamtüberlebensvorteil mit sich bringt. Diese Übersichtsarbeit fasst die neuesten Entwicklungen zusammen und ordnet sie in den aktuellen Forschungsstand ein.

Schlüsselwörter: fortgeschrittener Brustkrebs, Chemotherapie, Therapiestandard

Einleitung

Mit den CDK4/6-Inhibitoren ist in der ersten fortgeschrittenen bzw. metastasierten Therapielinie der Patientin mit einem hormonrezeptorpositiven Tumor der neue Standard bei der Behandlung etabliert worden. Sukzessiv mehren sich die Daten, die helfen, die Resistenz- und Effektivitätsmechanismen zu verstehen. Umfangreiche genomische Analysen geben neue Einblicke in die Heterogenität der Krankheitsverläufe von Patientinnen, die mit CDK4/6-Inhibitoren behandelt werden. Es sind genau diese Erkenntnisse, die in den nächsten Jahren die Therapiesequenzen für Patientinnen mit einer fortgeschrittenen Mammakarzinomerkrankung definieren könnten. Zusätzlich bestimmen die neuen Antikörper-Medikament-Konjugate die aktuellsten Innovationen bei Patientinnen mit einer fortgeschrittenen Mammakarzinomerkrankung. Sowohl für Trastuzumab-Deruxtecan (T-DXd) als auch für Sacituzumab Govitecan wurden eine Reihe neuer Ergebnisse veröffentlicht.

Hormonrezeptorpositive Erkrankung und CDK4/6-Inhibitoren

Monarch 3

Die Monarch-3-Studie zur Erstlinientherapie mit Abemaciclib ist die einzige Studie unter den großen, randomisierten Phase-III-Studien mit Palbociclib, Ribociclib, und Abemaciclib in der metastasierten Situation 1 ,  2 ,  3 ,  4 ,  5 ,  6 ,  7 ,  8 ,  9 ,  10 ,  11 ,  12 ,  13 ,  14 ,  15 ,  16 , von der noch keine finale Gesamt-Überlebensanalyse vorliegt. Dieses hat sich auch durch den diesjährigen Kongress ESMO 2022 nicht geändert, jedoch ist dort eine umfangreiche und geplante Interimsanalyse der Monarch-3-Studie vorgestellt worden 17 , nachdem Teile dieser Daten bereits in der Fachinformation Anfang 2022 veröffentlicht worden waren 18 . Die vorgestellte Interimsanalyse bezog sich auf das Gesamtüberleben und erfolgte mit einem Datenbankschluss im Juli 2021 und einem medianen Nachbeobachtungszeitraum von 5,8 Jahren. Eine statistische Signifikanz konnte mit einem p-Wert von 0,0301 noch nicht erreicht werden. Das mediane Gesamtüberleben wurde numerisch von 54,5 auf 67,1 Monate verlängert. Dies entsprach einer Hazard Ratio (HR) von 0,754 (95%-KI: 0,584 – 0,974) 17 . Bei der Subgruppenanalyse zeigte sich lediglich bei einer Subgruppe kein durchweg konsistenter Effekt. In der Gruppe der Patientinnen mit einem negativen Progesteronrezeptorstatus war der Effekt am größten (HR = 0,425; 95%-KI: 0,368 – 0,702), während in der Gruppe der progesteronrezeptorpositiven Tumoren der Effekt nur eine Hazard Ratio von 0,919 (95%-KI: 0,682 – 1,238) erzielte. Diese Unterschiede sind hypothesengenerierend und könnten in zukünftigen Studien weiter untersucht werden. Es bleibt anzumerken, dass die Wertigkeit der Progesteronrezeptorbestimmung zurzeit in der Diskussion steht, ob sie eher als ein Prognosefaktor für Patientinnen mit positivem Östrogenrezeptor genutzt werden sollte 19 . Mit demselben Datenbankschluss wurde auch ein Update für die progressionsfreie Überlebenszeit vorgestellt. Hier betrug die HR 0,518 (95%-KI: 0,415 – 0,648), welches einer Verlängerung der medianen Progression-free-Survival-(PFS-)Zeit von 14,8 Monaten auf 29,0 Monate entsprach. Nach 5 Jahren waren immerhin noch 26,7% der Patientinnen unter Abemaciclib-Therapie progressionsfrei, während dieser Anteil bei den Patientinnen mit der Aromatasehemmer-Monotherapie nur 9,6% betrug 17 . Eine weitere klinisch relevante Information dieser Analyse mit langer Nachbeobachtungszeit war, dass auch bei Langzeitexposition keine zusätzlichen Sicherheitssignale gesehen werden konnten. Die finale Analyse wird für das Jahr 2023 erwartet.

DAWNA-2

Dalpiciclib ist ein im europäischen Markt nicht zugelassener CDK4/6-Inhibitor, der verglichen mit den anderen CDK4/6-Inhibitoren über eine CDK4 : CDK6 IC50-Ratio von 0,8 CDK4 ähnlich stark wie Palbociclib inhibiert. In präklinischen Experimenten wurde eine potente Inhibition des Zellwachstums nachgewiesen 20 ,  21 . In der bereits zuvor veröffentlichten DAWNA-1-Studie wurden Patientinnen mit Fulvestrant oder Fulvestrant + Dalpiciclib behandelt, die eine gewisse endokrine Resistenz aufweisen 22 . Die DAWNA-1-Studie konnte eine Verbesserung des PFS zeigen. Nun wurde die DAWNA-2-Studie vorgestellt, die sich ähnlich wie die Patientinnen der Monaleesa-2, Paloma-2 und Monarch-3 auf Patientinnen in der ersten fortgeschrittenen Therapielinie fokussierte 23 . Die Patientinnen wurden 1 : 2 zu einer Therapie mit Letrozol oder Anastrozol oder zu einer Therapie mit einem der Aromatasehemmer plus Dalpiciclib randomisiert. Das primäre Studienziel war das progressionsfreie Überleben.

In dieser Studie konnte das mediane progressionsfreie Überleben unter der endokrinen Monotherapie von 18,2 Monaten auf 30,6 Monate verlängert werden. Dies entsprach eine Hazard Ratio von 0,51 (95%-KI: 0,38 – 0,69) 23 . Keine der ausreichend großen Subgruppen zeigte einen diesbezüglich inkonsistenten Effekt. Ebenso wie in der DAWNA-1-Studie waren sowohl prä- als auch postmenopausale Patientinnen zugelassen. Bei der Präsentation der DAWNA-2-Studie mit dem Aromatasehemmer als endokrine Therapie wurde jedoch nicht spezifiziert, ob die prämenopausalen Patientinnen eine ovarielle Funktionssuppression erhalten hatten 22 . Die berichteten Therapieeffekte unterschieden sich nicht bei prämenopausalen Patientinnen (HR = 0,53; 95%-KI: 0,33 – 0,85) verglichen mit postmenopausalen Patientinnen (HR = 0,52; 95%-KI: 0,36 – 0,75) 22 . In Bezug auf die Nebenwirkungen standen die hämatologischen Effekte wie Neutropenie (Grad 4: 21,2%) im Vordergrund. Wie schon erwähnt ist Dalpicilib weder in den USA noch in Europa zugelassen.

ELAINE 1

Mutationen im Östrogen-Rezeptorgen (ESR1) waren in der PADA-1-Studie mit einer besseren Wirksamkeit des Wechselns auf den Kombinationspartner Fulvestrant mit Palbociclib, verglichen mit einer Fortführung einer Therapie mit Aromatasehemmer assoziiert 24 . Vor diesem Hintergrund stellt sich für diese Patientinnen mit einer somatischen ESR1 -Mutation (sESR1) die Frage nach dem optimalen Kombinationspartner für eine Therapie mit einem CDK4/6-Inhibitor. Eine der Substanzen, die in dem Zusammenhang momentan untersucht wird, ist Lasofoxifen, das in präklinischen Studien der Tumorwirkung von Fulvestrant überlegen war 25 ,  26 . Diese Substanz wurde nun an einer Population untersucht, bei welcher beim Progress unter einer Therapie mit Aromatasehemmer und CDK4/6-Inhibitor eine sESR1-Mutation detektiert worden war. Mit einer kleinen Fallzahl von 103 randomisierten Patientinnen war die Hazard Ratio mit 0,699 (95%-KI: 0,445 – 1,125; p = 0,138) zwar nicht statistisch signifikant, aber vielversprechend. Das mediane PFS wurde in dieser therapieresistenten Situation von 4,04 Monate auf 6,04 Monate verlängert 27 .

MSK Impact

Bereits bei der San-Antonio-Brustkrebskonferenz 2021 wurden Daten der MSK-IMPACT-Kohorte in Bezug auf die Prognose von mit CDK4/6-Inhibitoren behandelten Patientinnen vorgestellt. Dort wurden Daten präsentiert, dass bei Patientinnen, die mit einem CDK4/6-Inhibitor behandelt werden, eine Keimbahnmutation in BRCA2 einen ungünstigen prognostischen Effekt hat. Verglichen mit Patientinnen mit einem Wildtyp-Genotyp hatten Patientinnen mit einer Mutation ein höheres Risiko für einen Progress (HR = 2,32; 95%-KI: 1,38 – 3,91) 28 .

Nun sind neue, umfangreiche Biomarkeranalysen dieser Kohorte, ebenfalls mit Bezug zu den mit CDK4/6-Inhibitoren behandelten Patientinnen, vorgestellt worden 29 . Hierfür wurden die Tumoren der Brustkrebspatientinnen auf komplexe Mutationssignaturen untersucht. Die Einteilung in Tumoren nach komplexen Mutationssignaturen ist der Versuch, Tumoren basierend auf den Mustern ihrer somatischen Mutationen in Kategorien einzuteilen. In der Pathogenese von Tumoren können unterschiedliche Reize und Umstände zu Mutationen führen, die alle ein charakteristisches Mutationsprofil aufweisen 30 . Ein Beispiel für das Entstehen eines solchen Mutationsprofils ist in Abb. 1 dargestellt. Diese Mutationsprofile können für unterschiedliche Arten der Mutationen (Single Base Pair, Doublet Base Pair und InDels) entwickelt werden. Die Arbeit der MSK-Impact-Kohorte fokussierte sich auf Single-Base-Pair-Mutationen (SBS) 29 , von denen in einer kürzlich veröffentlichten Arbeit 96 verschiedene Klassen beschrieben worden sind 31 . Aktuelle Klassifikationen der Tumorgenome können von COSMIC (Catalogue of Somatic Mutations in Cancer) zur Verfügung gestellt werden 32 .

Abb. 1.

Abb. 1

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 Modellbeispiel für das Entstehen von Mutationsprofilen (Daten aus 30 , creative commons lizenz CC BY, https://creativecommons.org/licenses/by/3.0/). Jeder Reiz führt zu unterschiedlich häufigen spezifischen Mutationen. Über die Lebenszeit führen unterschiedliche Reize einzeln oder in Kombination zu einem typischen Mutationsprofil. In dem unten angegebenen Beispiel bestimmen 4 Mutationsprofile das Muster, das im Tumor gefunden werden kann. Zunächst überwiegen die Mutationsmuster, die durch kontinuierliche Effekte wie das Alter zustande kommen können (Mutationsprozess 1), dann übernehmen die Effekte anderer Mutationsprozesse, zunächst Mutationsprozess 4, dann Prozess 2, dann Prozess 3.

Einige dieser SBS-Signaturen kommen gehäuft beim Mammakarzinom vor und können in folgende ätiologische Gruppen eingeteilt werden: zeitabhängig (clock-like), APOBEC, HRD, rauchenassoziiert, Mismatch-Repair-assoziiert. Einen Überblick gibt Tab. 1 .

Tab. 1  Mutationsprofile gruppiert nach Ätiologie, basierend auf den Single Base Substitutions (SBS), welche in der MSK-IMPACT-Kohorte analysiert wurden (Daten aus 29 ).

ätiologische Gruppe SBS-Gruppen Beschreibung klinische Implikationen
zeitabhängig (clock-like) SBS1, SBS5 Diese Mutationsprofile treten mit zunehmendem Alter in normalen und entarteten Zellen gleichermaßen auf. noch keine
APOBEC SBS2, SBS13 Mutationsmuster, die von Proteinen der AID/APOBEC-Familie hervorgerufen werden. AID/APOBEC-Proteine können Mutationen in DNA und RNA hervorrufen, und APOBEC3A ist wahrscheinlich für die Mehrzahl der Mutationen in Krebszellen verantwortlich. noch keine
Homologous Recombination Deficient (HRD) SBS3, SBS8 Dieses Mutationsmuster ist die Folge von Defekten in Genen der homologen Rekombination, hauptsächlich Mutationen in BRCA1 und BRCA2 oder Methylierung des BRCA1-Promoters. PARP-Inhibitoren, platinbasierte Chemotherapien
rauchenassoziiert (Smoking) SBS4 Mutationsprofil, das mit Rauchen assoziiert wurde, z. B. als Folge einer Benzopyren-Exposition. keine
Mismatch-Repair-Deficiency-assoziiert SBS6, SBS15, SBS20, SBS26 Diese Mutationsprofile werden in Tumoren mit einer Mikrosatelliten-Instabilität gefunden. Immuncheckpoint-Inhibition
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Die klinischen Daten, die vorgestellt wurden, bezogen sich zum einen auf die Veränderung des Mutationsprofils von Primärtumor zu Metastase und zum anderen auf den Einfluss der Mutationsprofile auf die Prognose von Patientinnen, die mit CDK4/6-Inhibitoren in der ersten Therapielinie behandelt worden sind. Die beiden Mutationsprofile, die bei Progression von frühen HRpos/HER2neg Krankheitsstadien zur fortgeschrittenen Krankheitssituation am meisten zugenommen hatten, waren APOBEC und HRD 29 . Bei der Untersuchung der Mutationsprofile in Bezug auf ihren Einfluss auf die Prognose unter Erstlinien-CDK4/6-Therapie zeigten sich deutliche Unterschiede. Bei Patientinnen mit wenig Mutationen lag das mediane progressionsfreie Überleben bei 17,8 Monaten, während es bei Patientinnen mit einer APOBEC-Signatur 12,3 Monate betrug. Konnte eine HRD-Signatur festgestellt werden, lag das mediane PFS nur bei 7,6 Monaten ( Tab. 2 ) 29 .

Tab. 2  Progressionsfreies Überleben in der MSK-Impact-Kohorte unter Erstlinientherapie mit einem CDK4/6-Inhibitor in Abhängigkeit von den Gruppen nach Mutationsprofilen (Daten aus 29 ).

Gruppe medianes PFS (95%-KI) HR (95%-KI) p-Wert
weniger als 5 Mutationen 17,8 (15,3 – 25,7) 1 (Referenz)
zeitabhängig und andere 14,5 (11,0 – 21,0) 1,23 (0,9 – 1,7) 0,185
APOBEC 12,3 (8,8 – 14,9) 1,47 (1,1 – 1,9) 0,012
HRD 7,6 (5,3 – 12,3) 1,71 (1,2 – 2,5) 0,006
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Mit dieser Arbeit konnten weitere relevante Aspekte der endokrinen Resistenz beleuchtet werden. Inwieweit diese Erkenntnisse genutzt werden können, um Therapien oder Therapiesequenzen festzulegen, muss in zukünftigen Studien erarbeitet werden. Bislang ist und bleibt die Behandlung mit einem CDK4/6-Inhibitor der Standard in der ersten Therapielinie bei Patientinnen mit einem fortgeschrittenen HRpos/HER2neg Mammakarzinom. Bei dem kurzen medianen PFS bei Patientinnen mit HRD-Mutationsprofil könnte z. B. die Frage gestellt werden, ob diese Patientinnen eher mit einem PARP-Inhibitor behandelt werden könnten. Mit 10,5% der CDK4/6-Patientinnen in der MSK-IMPACT-Kohorte stellt diese HRD-Gruppe nur einen kleinen Teil der Patientinnen dar, sodass ggf. eine spezifische Studie durchgeführt werden müsste oder Real-World-Daten weitere Einblicke in den Sachverhalt geben könnten.

CAPTOR und MINERVA

Zwei Studien, die helfen werden, in diesem Zusammenhang Daten beizutragen, sind die beiden Studien CAPTOR und MINERVA 33 ,  34 .

Die MINERVA-Studie 34 untersucht die Effektivität von Abemaciclib bei Patientinnen mit einem fortgeschrittenen HRpos/HER2neg Mammakarzinom. Im Rahmen der Studie können Biomaterialien für translationale Forschungsprogramme abgenommen werden, insbesondere zirkulierende DNA (ctDNA) und Keimbahn-DNA. Zusätzlich wird die Lebensqualität mit der elektronischen Gesundheits-Software CANKADO erfasst. Das Studiendesign ist in Abb. 2 dargestellt.

Abb. 2.

Abb. 2

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 Studiendesign der MINERVA-Studie (AI: Aromatasehemmer; HR: Hormonrezeptor, eCRF: electronic case report form, PD: progressive disease; LPI: last patient in; EORTC-QLQ und EQ-VAS: Lebensqualitätsfragebögen; EOS: End of Study).

Im Rahmen der CAPTOR-BC-Studie steht die Erforschung von Effektivitäts- und Resistenzmechanismen mit neuesten Methoden im Mittelpunkt. Die Visitenzeitpunkte sind optimiert, um umfangreiche Erkenntnisse über die Wirkweise von Ribociclib zu gewinnen. Hierfür werden Untersuchungen an verschiedenen Biomaterialien angestrebt: ctDNA, Keimbahn-DNA, Tumorgewebe, Serum, Plasma, Leukozyten-RNA. Des Weiteren sollen Bilddaten ebenfalls mit der Effektivität von Ribociclib assoziiert werden. Das Studiendesign ist in Abb. 3 dargestellt. Wie die Mutationsprofile in der MSK-IMPACT-Kohorte gezeigt haben, müssen oft Tausende von Genen und Mutationen untersucht werden. Deswegen werden die Fallzahlen von Patientinnen, die benötigt werden, um die Aspekte der Resistenz und Effektivität zu erforschen, sehr groß sein. Das Netzwerk der CAPTOR-BC-Studie ist spezifisch darauf vorbereitet, Algorithmen und Daten mit anderen Forschergruppen zu teilen und so die Chancen auf substanzielle Forschung zu erhöhen.

Abb. 3.

Abb. 3

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 Studiendesign der CAPTOR-BC-Studie.

Hormonrezeptorpositive Erkrankung und SERDs

Die neuen, oralen selektiven Östrogen-Degradierer (SERDs) befinden sich zurzeit in der klinischen Entwicklung. Sie werden in einer Vielzahl von klinischen Studien in den verschiedensten klinischen Szenarien getestet. Mittlerweile haben 2 randomisierte Studien ihr primäres Studienziel erreicht, die EMERALD-Studie und die SERENA-2-Studie. Während die EMERALD-Studie bereits voll publiziert ist 35 , liegt von der SERENA-2-Studie bislang nur eine Pressemeldung vor 36 . Trotz dieser beiden Studien müssen die oralen SERDS erst noch ihren Stellenwert bei der Behandlung von HRpos/HER2neg Brustkrebspatientinnen finden. Die Verbesserung des medianen PFS in der EMERALD-Studie war klinisch nur marginal bedeutsam. Das mediane progressionsfreie Überleben wurde von 1,9 Monate auf 2,8 Monate in der Gesamtpopulation verlängert 35 . Nun sind zusätzlich noch 2 ähnliche Studien veröffentlicht worden, bei denen das primäre Studienziel nicht erreicht wurde, die acelERA-Studie und die AMEERA-3-Studie 37 ,  38 .

acelERA

In die acelERA-Studie wurden Patientinnen eingeschleust, die entweder 1 oder 2 vorherige Systemtherapien für die Behandlung eines fortgeschrittenen HRpos/HER2neg Mammakarzinoms erhalten hatten. Eine der Therapien musste dabei eine endokrine Therapie gewesen sein. Die 303 Patientinnen wurden zu einer endokrinen Monotherapie nach Wahl der Ärztin bzw. des Arztes (entweder Aromatasehemmer [AI] oder Fulvestrant [FUL]) oder zu einer Therapie mit Giredestrant randomisiert. Im Vergleichsarm wurden 75% der Patientinnen mit Fulvestrant und 25% mit Aromatasehemmer behandelt. Bei der Analyse der Gesamtpopulation konnte kein Unterschied in Bezug auf das progressionsfreie Überleben festgestellt werden. Das mediane PFS in der Gruppe der Patientinnen mit Giredestrant war 5,6 Monate und in der Gruppe der FUL/AI-Gruppe lag das mediane PFS bei 5,4 Monate. Dieses entsprach einer Hazard Ratio von 0,81 (95%-KI: 0,60 – 1,10) 38 . Bei insgesamt 90 Patientinnen konnte eine ESR1 -Mutation festgestellt werden. Bei diesen Patientinnen war der Unterschied zugunsten des Giredestrants größer mit einer HR von 0,60 (95%-KI: 0,35 – 1,03) mit medianen PFS-Zeiten für Giredestrant von 5,3 Monaten und für die Patientinnen, die mit FUL/AI behandelt worden waren, von 3,5 Monaten 38 .

Ameera-3

Patientinnen in der Ameera-3-Studie mussten unter einer endokrinen Therapie in der adjuvanten Situation oder in der metastasierten Behandlung einen Progress gezeigt haben und durften bis zu 2 endokrine Therapien und bis zu einer Chemotherapie für die Behandlung in der fortgeschrittenen Situation erhalten haben. Die 290 Patientinnen wurden zu einer Therapie mit Fulvestrant, Aromatasehemmer oder Tamoxifen (TAM) oder zu einer Therapie mit Amcenestrant randomisiert. Im Vergleichsarm erhielten 89,8% der Patientinnen Fulvestrant, 6,8% Aromatasehemmer und 3,4% Tamoxifen. Auch in dieser Studie zeigte sich in der Gesamtpopulation kein Unterschied im progressionsfreien Überleben mit einer HR von 1,05 (95%-KI: 0,79 – 1,4). Die medianen PFS-Zeiten waren mit Amcenestrant 3,6 Monate und mit FUL/AI/TAM 3,7 Monate. Auch in der Ameera-3-Studie wurde eine Analyse in der Subgruppe der 120 ESR1 -mutierten Patientinnen durchgeführt. Hier lag die HR zugunsten des Amcenestrants bei 0,9 (95%-KI: 0,57 – 1,44).

Ausblick zu den SERD-Studien

Inklusive der Serena-2-Studie sind nunmehr 2 positive und 2 negative Studien veröffentlicht worden. Alle Studien sind in einer Therapiesituation mit einer großen Zahl von hormontherapieresistenten Patientinnen durchgeführt worden. In solchen Populationen ist es in der Regel schwierig, einen Therapiebenefit nachzuweisen. Auch waren die Anteile der Patientinnen in den Vergleichsarmen, die den SERD Fulvestrant erhalten hatten, relativ hoch. In der Ameera-3-Studie betrug dieser Anteil 90%. Somit kann in der Studie davon ausgegangen werden, dass de facto ein SERD mit einem anderen SERD verglichen worden ist. Im August war durch eine Pressemeldung zusätzlich bekannt gegeben worden, dass auch die Ameera-5-Studie abgebrochen werden musste. In der Ameera-5-Studie wurde in der ersten Therapielinie Palbociclib plus Letrozol mit Palbociclib plus Amcenestrant verglichen. Die Studie war nach einer Bewertung durch das Data Monitoring Safety Board abgebrochen worden 39 . Vor dem Hintergrund der PARSIFAL-Studie kamen diese Studienergebnisse nicht ganz überraschend 40 .

Derzeit ist unklar, ob die Unterschiede in den Studien durch unterschiedliche Wirksamkeit oder durch die Wahl der Patientinnenpopulation zustande kommt. Selbst wenn von einer ähnlichen Wirksamkeit der oralen SERDs im Vergleich zu Fulvestrant ausgegangen werden kann, so liegt eine der großen Chancen darin, dass diese Substanzen auch in der adjvuanten Situation entwickelt werden. Mit der lidERA-Studie, der EMBER-4-Studie und der CAMBRIA-1-Studie sind in diesem Setting einige Studien begonnen worden. Fulvestrant ist, abgesehen von einer Studie, die wegen fehlender Ressourcen abgebrochen wurde, nie in der adjuvanten Situation untersucht worden 41 .

Hormonrezeptorpositive Erkrankung und ADCs und Chemotherapie

TROPICs 02

Bereits beim ASCO-Kongress 2022 wurden Ergebnisse der Tropics-02-Studie mit dem Anti-Trop2-Antikörper-Medikament-Konjugat Sacituzumab Govitecan vorgestellt. In die Tropics-02-Studie wurden HR-positive, HER2-negative Patientinnen eingeschlossen, die bereits mehrere Vortherapien gehabt haben mussten. Diese beinhalteten mindestens eine endokrine Therapie, eine taxanhaltige Therapie und eine Therapie mit einem CDK4/6-Inhibitor. Es mussten mindestens 2 und nicht mehr als 4 Chemotherapielinien für die metastasierte Erkrankung abgeschlossen sein. Somit wurden nur deutlich vortherapierte, HR-positive/HER2-negative Patientinnen in diese Studie eingeschlossen 42 .

Die Patientinnen wurden 1 : 1 randomisiert zu einer Therapie mit Sacituzumab Govitecan oder zu einer Chemotherapie nach Wahl der Ärztin bzw. des Arztes (Capecitabin, Vinorelin, Gemcitabin, Eribulin). Das Ziel einer solchen Studie sollte die Verbesserung der Effektivität bei einem günstigeren Nebenwirkungsprofil sein.

Erste Ergebnisse zeigten eine Verbesserung des PFS, jedoch war der Unterschied im Gesamtüberleben noch nicht statistisch signifikant. Nun wurde kurz nach der Veröffentlichung dieser Ergebnisse eine weitere Interimsanalyse vorgestellt 43 .

Während in der 1. Analyse des Gesamtüberlebens 293 Todesfälle analysiert worden waren, konnten in diese 2. Interimsanalyse nun 390 Todesfälle einfließen 43 . Das mediane Gesamtüberleben wurde von 11,2 Monaten (95%-KI: 10,1 – 12,7) unter Chemotherapie auf 14,4 Monate (95%-KI: 13,0 – 15,7) unter Sacituzumab Govitecan verlängert. Dieses entsprach einer HR von 0,79 (95%-KI: 0,65 – 0,96; p = 0,020). Diese Verbesserung war statistisch signifikant 43 .

Somit wurde nach den CDK4/6-Inhibitoren und dem T-DXd innerhalb kurzer Zeit eine weitere Studie bei Patientinnen mit fortgeschrittenem, HRpos/HER2neg Mammakarzinom vorgestellt, die das Gesamtüberleben dieser Patientinnengruppe verbessert.

Meteora II

Auch wenn Chemotherapien bei Patientinnen mit fortgeschrittenem HRpos/HER2neg Mammakarzinom nicht die Therapie der Wahl sind, so ist insbesondere nach einer CDK4/6-Inhibitor-Therapie in der ersten Therapielinie 44 die Chemotherapie in den folgenden Therapielinien eine häufige Therapieoption 45 . Jedoch sind viele dieser Therapien von einem kurzen medianen progressionsfreien Überleben gekennzeichnet 46 ,  47 . Es wird vermutet, dass einige der Chemotherapie-Regime, wie z. B. metronomische Therapien, auch immunmodulatorische Effekte haben können 48 ,  49 . Vor diesem Hintergrund sind Studien bei HRpos/HER2neg Patientinnen, die solche Chemotherapie-Regime miteinander vergleichen, immer noch sinnvoll bzw. klinisch relevant.

In die kürzlich vorgestellte METEORA-II-Studie wurden Patientinnen eingeschlossen, die höchstens eine Chemotherapie und nicht mehr als 2 endokrine Therapien zur Behandlung der fortgeschrittenen HRpos/HER2neg Erkrankung erhalten hatten 50 . Die 140 Patientinnen wurden entweder zu einer Therapie mit wöchentlichem Paclitaxel oder zu einer metronomischen Therapie mit Vinorelbin (Tag 1, 3 und 5), Cyclophosphamid (oral, täglich) und Capecitabin (täglich) randomisiert. Das mediane progressionsfreie Überleben belief sich im Paclitaxel-Arm auf 6,9 Monate und konnte durch die metronomische Therapie auf 11,1 Monate (HR = 0,67; 95%-KI: 0,46 – 0,96) verlängert werden. Es zeigten sich keine Unterschiede in Bezug auf das Gesamtüberleben 50 .

Studien wie die METEORA-II-Studie zeigen auf, dass es bei den in den späteren Therapielinien immer noch populären Chemotherapien ggf. deutliche Unterschiede in Bezug auf die Effektivität gibt. Eine Studie, die von der AGO-B in dem Kontext durchgeführt wird, ist die AIRE-Studie 51 , die den immunmodulatorischen Effekt von Eribulin verglichen mit einer Chemotherapie nach Wahl der Ärztin bzw. des Arztes bei HER2-negativen Patientinnen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom untersucht.

Interessante Forschungsdaten zu Kombinationstherapien bei HER2-positiver Erkrankung

PHILA-Studie

In Bezug auf Resistenzursachen sind bei der Behandlung von Patientinnen mit HER2-positivem Mammakarzinom einige Mechanismen beschrieben worden 52 . Insbesondere Mutationen im PI3K-Signalweg standen bei einigen dieser Arbeiten im Fokus 53 ,  54 ,  55 . Das Vorhandensein oder Anhäufen von aktivierenden PI3K-Mutationen war als Grundlage für einen Teil der HER2-Resistenz postuliert worden. Vor diesem Hintergrund stellt sich die Frage, ob die Hinzunahme eines PI3K-Inhibitors bei Patientinnen mit einer HER2-positiven Erkrankung die Prognose verbessern kann. Diese Frage wurde in der PHILA-Studie untersucht 56 .

Patientinnen, die in der metastasierten Situation noch keine Therapie erhalten hatten, wurden zu einer Therapie mit Trastuzumab und Docetaxel versus Trastuzumab, Docetaxel und Pyrotinib randomisiert. Pyrotinib ist ein oral bioverfügbarer, irreversibler, pan-HER-Rezeptortyrosinkinaseinhibitor. Das mediane progressionsfreie Überleben konnte von 10,4 Monate auf 24,3 Monate verlängert werden. Dies entsprach einer Hazard Ratio von 0,41 (95%-KI: 0,32 – 0,53) 56 .

Auch wenn die Ergebnisse beeindruckend erscheinen, ist der Therapiestandard in der ersten Therapielinie zurzeit die Kombination von Trastuzumab, Pertuzumab und Chemotherapie entsprechend den Daten der CLEOPATRA-Studie 57 ,  58 . In dieser Studie konnte das mediane progressionsfreie Überleben von 12,4 Monate auf 18,5 Monate verlängert werden. Zusätzlich zur Therapie durch monoklonale Antikörper wäre die Inhibition des PI3K-Signalwegs durch ein zielgerichtetes Molekül auf der Basis dieser Daten mit Sicherheit eine interessante Herangehensweise, um in zukünftigen Studien zielgerichtete Therapien zur Überwindung von Resistenzen zu testen.

MonarchHER

Für Patientinnen mit HER2-positivem Mammakarzinom sind in den letzten Jahren mit einigen neuen Substanzen wie Pertuzumab, Trastuzumab-Emtasin (T-DM1), Margetuximab, Neratinib, Tucatinib und T-DXd deutliche Fortschritte in der Behandlung erzielt worden 16 ,  59 ,  60 ,  61 ,  62 . Abgesehen von Neratinib enthalten alle Therapien entweder eine Chemotherapie oder werden mit einer Chemotherapie kombiniert. Eine Studie, die Einblicke in chemotherapiefreie Therapie-Regime gibt, ist die MonarchHER-Studie 63 . In diese Studie wurden Patientinnen mit HRpos/HER2pos, fortgeschrittenem Mammakarzinom eingeschlossen und in 3 Therapiearme randomisiert:

  • Abemaciclib + Trastuzumab + Fulvestrant,

  • Abemaciclib + Trastuzumab,

  • Chemotherapie + Trastuzumab.

Nun wurden die finalen Gesamtüberlebensdaten vorgestellt 63 . Bei den insgesamt 237 randomisierten Patientinnen wurden insgesamt 157 Todesfälle registriert. Es zeigten sich keine statistisch signifikanten Unterschiede, auch wenn der Chemotherapiearm numerisch das kürzeste Gesamtüberleben mit 20,7 Monaten, und der Abemaciclib + Trastuzumab + Fulvestrant-Arm das längste mediane Gesamtüberleben mit 31,1 Monaten hatte (HR = 0,71; 95%-KI: 0,48 – 1,05; p = 0,086) 63 .

Mit diesen Ergebnissen konnte verdeutlicht werden, dass bei einer konfirmatorischen Studie die Hypothese lauten müsste, ob eine Therapie, bei der die Chemotherapie durch einen CDK4/6-Inhibitor ersetzt wird, das Überleben verbessert. In diesen Zusammenhang sind auch die Daten der DETECT-V-Studie von Interesse, bei der eine ähnliche Fragestellung mit der Kombination Ribociclib/endokrine Therapie/Trastuzumab/Pertuzumab untersucht worden ist. Erste Daten wurden auf der San Antonio Breast Cancer Conference 2022 vorgestellt.

Ausblick

Mit der Weiterentwicklung der endokrinen Therapieoptionen und der Kenntnis von molekularen Mechanismen, die mit einer Wirkung und Resistenz der endokrin basierten Therapien verbunden sind, rücken die Fragen nach individuellen Biomarkern für spezielle Therapiesequenzen immer mehr in den Mittelpunkt. Die Frage nach dem besten Kombinationspartner für die CDK4/6-Inhibitoren ist dabei genauso wichtig wie die Frage, welche weiteren Therapien wie Chemotherapie, T-DXd oder Sacitzumab Govitecan in welcher Reihenfolge gegeben werden sollten. Insbesondere die Kenntnis von HRD-Mechanismen, die zu einer endokrinen Resistenz führen können, rücken die PARP-Inhibitoren bei den HRpos/HER2neg Patientinnen noch einmal in den Fokus der Erkrankung. Bei den HER2-positiven Patientinnen sind zahlreiche Studien noch aktiv und in der Auswertung, die den Stellenwert der neuen Antikörper-Wirkstoff-Konjugate untersuchen. Hier werden die zukünftigen Daten von Studien, die T-DXd in früheren Therapiesituationen untersuchen, ggf. die Therapielandschaft erneut verändern.

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