Post-COVID-19-Syndrom

Abstract

Post COVID-19 condition has recently been defined by the World Health Organization as symptoms that occur in individuals with a history of probable or confirmed severe acute respiratory syndrome coronavirus type 2 (SARS-CoV-2) infection, usually 3 months from the onset of COVID-19 with symptoms that last for at least 2 months and cannot be explained by an alternative diagnosis. Besides fatigue and persistent pulmonary symptoms, neurological and neuropsychiatric manifestations have also been described. Pathophysiological mechanisms remain unclear, although current hypotheses discuss virus-associated pathologies, changes in neurotransmitter and persistent inflammation. Diagnostic workup for patients with neurological symptoms include  neurological clinical examination, neuroimaging, laboratory analysis and neuropsychiatric diagnostics depending on the objectivity of neurological findings. Currently, a symptom-oriented management principle is recommended because up to now, no evidence for a specific treatment from randomized controlled clinical trials exists. In most patients, symptoms resolve over time. In severe cases with complex multiorgan features, a multimodal interdisciplinary management plan is recommended.

Einleitung

Das Post-COVID-19-Syndrom ist ein Überbegriff für gesundheitliche Symptome, welche mehr als 12 Wochen nach Beginn einer SARS-CoV-2-Infektion weiterhin persistieren oder neu auftreten und sich nicht durch eine andere Erkrankung erklären lassen. Zu den häufigsten Beschwerden des Post-COVID-19 Syndroms zählen eine ausgeprägte Erschöpfung, Atembeschwerden sowie eine verminderte Leistungsfähigkeit. Patient:innen berichten häufig von einer schnellen Ermüdung bereits bei leichter körperlicher und geistiger Aktivität. Auch von der WHO wurden aktuell Symptome eines Post-COVID-19-Syndroms zusammengefasst, wobei die Definition an Spezifität zu wünschen lässt. Unabhängig von der Schwere der COVID-19-Infektion, ob nach mildem oder schwerem Krankheitsverlauf mit Hospitalisierung, wurden Post-COVID-19-Symptome beschrieben. Neben kardiopulmonalen Manifestationen und der bereits erwähnten Erschöpfung berichten viele Patient:innen auch von neurologischen/neuropsychiatrischen Symptomen, unter anderem Konzentrations- und Gedächtnisstörungen, autonomen Störungen, Kopfschmerzen, Myalgien und Schlafstörungen. Die zugrunde liegende Pathophysiologie ist noch nicht geklärt und Gegenstand zahlreicher Studien. Es werden Neurotransmitter-vermittelte Veränderungen, eine postinfektiös persistierende Entzündungsreaktion sowie Virus-getriggerte immunvermittelte Mechanismen diskutiert.

Fallbericht

Es handelt sich hierbei um eine mitte 30-jährige Patientin, die Anfang 2022 an einer COVID-19-Infektion erkrankt war. Die Patientin erlitt vorwiegend eine grippale Symptomatik mit Fieber, Husten, Kopf- und Gliederschmerzen sowie Geruchs- und Geschmacksverlust. Eine hausärztliche Vorstellung bzw. ein stationärer Krankenhausaufenthalt waren aufgrund des milden Krankheitsverlaufes nicht notwendig. Unter Verabreichung einer symptomatischen Therapie stellte sich eine rasche klinische Besserung ein. In weiterer Folge kam es jedoch intermittierend zum Auftreten von vorwiegend frontal betonten drückenden Kopfschmerzen, welche die Patientin in dieser Form nicht kannte. Störend waren auch eine Belastungsdyspnoe, lageabhängige Schwindelsymptomatik, ausgeprägte Konzentrations- und Aufmerksamkeitsstörung sowie eine im Vordergrund stehende Erschöpfung und Müdigkeit.

Aufgrund der Persistenz der Kopfschmerzen erfolgte eine ambulante neurologische Kontrolle, wo sich weder in der klinisch neurologischen Untersuchung noch in der Bildgebung (Schädel CT, MRT mit Gefäßdarstellung) ein richtungsweisender Befund ergab. Eine ergänzend durchgeführte Lumbalpunktion war ebenfalls unauffällig. Weiterführende ausführliche internistische Abklärungen wurden 4 Wochen nach der Akuterkrankung im Rahmen eines stationären Aufenthalts an einem peripheren Klinikum durchgeführt einschließlich erweiterte laborchemische Untersuchungen, sowie EKG, Thoraxröntgen, Abdomensonographie, Echokardiographie und Lungenfunktionstestung. Bis auf einen Vitamin-B12-, Folsäure- und Vitamin-D-Mangel, die sich unter einer jeweiligen Substitutionstherapie wieder normalisierten, blieben die Befunde unauffällig. Da die Patientin jedoch aufgrund einer ausgeprägten Abgeschlagenheit zunehmend immobiler wurde und den Großteil des Tages nur mehr in liegender Position verbrachte, wurde sie auch in ein psychologisches und psychiatrisches Setting eingebunden. Auf eigenen Wunsch erhielt die Patientin auch eine orale Steroidtherapie mit Dexamethason, unter welcher sich keine wesentliche Besserung des klinischen Zustandsbildes einstellte. Trotz regelmäßiger ambulanter Kontrollen kam es zu einer weiteren Aggravierung der Fatigue-Symptomatik mit auch Entwicklung einer Schlafstörung sowie Angst- und Spannungszuständen. Nach einem weiteren Monat wurde deshalb eine nochmalige stationäre Aufnahme an der internistischen Abteilung in die Wege geleitet.

Nach erneuter diagnostischer Abklärung erhielt die Patientin neben selbst eingenommenen Nahrungsergänzungsmitteln wiederum Infusionstherapien mit hoch dosierten Vitamin-B-Komplexen, Vitamin B12 und Folsäure. Des Weiteren erfolgte eine psychiatrische bzw. psychologische Mitbetreuung. Unter Einsatz von niedrig dosierten Benzodiazepin-Präparaten zusätzlich zur Prämedikation mit Antidepressiva konnte eine zwischenzeitliche Verbesserung des Schlafverhaltens sowie der Angstsymptome erzielt werden. Hinsichtlich weiterer differentialdiagnostischer Überlegungen wurde eine ergänzende Bestimmung diverser Autoantikörper veranlasst. Bis auf schwach positiv nachgewiesene Autoantikörper gegen Zielrezeptoren von Neurotransmittern, die jedoch in keinem kausalen Zusammenhang mit der vorherrschenden klinischen Symptomatik standen, konnten keine krankheitsspezifischen Autoantikörper detektiert werden. Hinsichtlich einer etwaigen und von der Patientin bei hohem Leidensdruck gewünschten Immunapherese bestand jedoch nach dem derzeitigen Wissensstand keine Indikation. Diesbezüglich und auch hinsichtlich der als Post-COVID-19-Syndrom zu interpretierenden Krankheitssymptomatik erfolgten mehrfache Aufklärungsgespräche mit der Patientin und ihrer Familie.

Eine weiterführende stationäre Rehabilitation wurde als sinnvoll erachtet. Diese war jedoch zu diesem Zeitpunkt aufgrund der vorherrschenden Immobilität nicht möglich. In weiterer Folge wurde durch die Patientin selbst bzw. durch ihre Familie privat eine Immunapherese in einem auswärtigen Krankhaus in einem Nachbarland organisiert. Diese brachte ebenfalls keinen durchschlagenden Erfolg, sodass die Patientin zur nochmaligen interdisziplinären Re-Evaluierung stationär an die psychosomatische Abteilung der Universitätsklinik Innsbruck aufgenommen wurde. Unter Berücksichtigung der Vorgeschichte wurde eine interdisziplinäre Abklärung und Befundbesprechung sowie die Erarbeitung eines Therapieplans veranlasst.

Neurologische Abklärung und symptomorientierte Zusatzdiagnostik sind indiziert

Ausführliche explorierende psychiatrische Untersuchungen wurden durchgeführt. Von internistischer Seite wurden diagnostische Untersuchungen einschließlich einer Bodyplethysmographie und erweiterte Laboruntersuchungen ergänzt. Bis auf normal bzw. leicht erhöhte Vitaminspiegel ergaben sich wiederum keine richtungsweisenden Befunde. In der neurologischen Untersuchung fiel eine leichte Gangunsicherheit auf und bei Lageänderung bzw. im Stehen, was nur wenige Minuten möglich war, schilderte die Patientin eine diffuse Schwindelsymptomatik mit subjektiver Tachykardie. In einer nachfolgenden Kipptischuntersuchung wurde ein posturales orthostatisches Tachykardie Syndrom (POTS) diagnostiziert. Unter Verabreichung von Ivabradin und langsamer Umsetzung von nicht medikamentösen Maßnahmen zur Behandlung von POTS kam es zu einer Besserung der subjektiven Schwindelsymptomatik und die Patientin war wieder im Stande, kürzere Strecken selbstständig und ohne Zuhilfenahme von Gehhilfen zu gehen. Ferner kam es unter forcierter psychologischer bzw. psychiatrischer Betreuung mit Anpassung der psychopharmakologischen Therapie und regelmäßig durchgeführter Physiotherapie innerhalb des zweimonatigen stationären Aufenthalts zu einer deutlichen Besserung des klinischen Zustandsbilds, sodass eine nachfolgende stationäre Rehabilitation durchgeführt werden konnte.

Dieser Patientenfall illustriert die Komplexität der Symptomlast nach einer COVID-19-Infektion. Die Definition des Post-COVID-19-Syndroms anhand von Symptomen alleine ist problematisch. Die oben beschriebenen Symptome bzw. Krankheitsverläufe können auch bei anderen Erkrankungen auftreten. Post COVID-19 wird bisher nur durch die zeitliche Komponente mit andauernden Beschwerden (meist > 3 Monate) oder wieder auftretenden Beschwerden, die keiner anderen Erkrankung zuzuordnen sind (WHO, CDC, NHS, NICE), definiert. Neben der zeitlichen Definition ergeben sich im Moment noch keine spezifischen Phänotypen, welche einer gezielten Therapie zugänglich gemacht werden können.

Bisher ist noch keine kausale Therapie bekannt

So erfolgt – wie in vielen Fällen – eine ausführlichste Abklärung, wo nur in Einzelfällen organspezifische Pathologien nachgewiesen werden können. Die bisherigen Therapiekonzepte sind daher nicht spezifisch für Post-COVID-19-Patient:innen und leiten sich vorwiegend von anderen Erkrankungen ab bzw. sind in den meisten Fällen symptomorientiert. Im Vordergrund steht nach organischer Abklärung die ausführliche Aufklärung der Patient:innen. Hierzu wurde in Tirol im Rahmen eines Versorgungskonzepts über das Landesinstitut für integrierte Versorgung (LIV) Tirol ein Post-COVID-Netzwerk etabliert, welches einerseits zur Aufklärung von Patient:innen, andererseits zur fachspezifischen Abklärung bei Patient:innen mit lang andauernden Multiorganbeschwerden dient (www.postcovid.tirol).

Pathophysiologische Mechanismen

sind wie auch bei anderen neurologischen Akut- und Langzeitmanifestationen noch unklar und beruhen im Prinzip auf drei Hypothesen. (1.) Eine direkte Schädigung am ZNS/PNS durch das Virus wurde anfänglich vor allem bei schweren Verläufen beschrieben und dürfte wohl insgesamt eine untergeordnete Rolle bei Post-COVID-19-Beschwerden darstellen. Allerdings wurden in einigen Studien Viruspartikel im Körper von mittlerweile symptomfreien Patient:innen gefunden, deren Pathogenität/Virulenz jedoch sehr fragwürdig und damit nicht bestätigt ist. Darauf beruht allerdings eine weitere Hypothese (2.), das eine Low-dose-Inflammation nach COVID-19 weiterbestehen kann und die daraus resultierende Dysregulation als auch andauernde Immunaktivierung/Immundysregulation zu chronischen Beschwerden führen kann. Hierauf beruht auch die Autoimmunhypothese (3). So wurden unterschiedliche – bisher jedoch unspezifische – Antikörper im Serum von Patient:innen mit andauernden Beschwerden gemessen. Zu betonen ist, dass bisher keine krankheitsspezifischen Autoantikörper bekannt sind. Obwohl davon ein möglicher therapeutischer Ansatz einer immunmodulierenden Therapie bis hin zur Immunapharese oder Plasmapherese abgeleitet werden kann, werden diese Behandlungsmodalitäten aufgrund der derzeit fehlenden Evidenz nicht von medizinischen Gesellschaften unterstützt und beruhen nicht auf belastbaren wissenschaftlichen Daten. So wurde auch in unserem Patientenfall eine Immunapherese seitens der Angehörigen für die Patientin organisiert.

Kognitive Defizite

wurden von der WHO als eines der 3 Hauptsymptome neben Fatigue und Dyspnoe bei Post-COVID-19-Patient:innen beschrieben. Neurokognitive Defizite sind ebenso unspezifisch und werden von Patient:innen und Ärzt:innen mit unterschiedlichen Begrifflichkeiten (z. B. „brain fog“, Aufmerksamkeitsstörung, Benommenheit, Konzentrationsstörungen, Gedächtnisprobleme) beschrieben und dokumentiert. Auch hier erscheint eine klare Definition wichtig und zielführend, um auch spezifische Therapieverfahren gezielt in Studien zu untersuchen. Der Begriff „brain fog“ wurde ähnlich wie „Long-COVID“ von Patient:innen geprägt. In einer rezenten Studie an unserer Abteilung mit 135 Patient:innen mit COVID-19 konnte gezeigt werden, dass kognitive Defizite vor allem mit dem Schweregrad der Erkrankung korrelieren, vorwiegend detektiert bei Patient:innen mit Intensivaufenthalt, während Symptome von Vergesslichkeit, Konzentrationsschwierigkeiten sowie Aufmerksamkeitsstörungen durch konventionelle Tests nicht gut quantifizierbar waren und eher bei Patient:innen mit mildem Verlauf gesehen wurden. Hier gibt es auch eine große Überlappung mit Fatigue, Schlafstörungen sowie Angst- und Depressionssymptomen.

Interdisziplinäre symptomorientierte Therapiekonzepte führen zur klinischen Besserung

Neuropsychologisch zeigt sich, dass die subjektiv wahrgenommen und objektiv getesteten Beschwerden nicht immer übereinstimmen, jedoch Stressfaktoren und Angst wesentliche Faktoren sein dürften. Diagnostisch wird meist der MOCA- (Montreal-Cognitive-Assessment‑)Test orientierend als Screening-Untersuchung empfohlen, wobei eine weiterführende Diagnostik mittels zerebraler Bildgebung und neuropsychologischer Untersuchung bei Patient:innen mit ausgeprägten Symptomen durchgeführt werden soll. Eine Liquorpunktion hat im Rahmen der Post-COVID-19-Abklärung keinen diagnostischen Wert, sollte aber bei zusätzlichen „red flags“ zum Ausschluss anderer Akuterkrankungen durchgeführt werden. Spezifische Therapieempfehlungen existieren nicht und liegen meist in einem therapeutischen Ansatz zur zusätzlichen Behandlung von assoziierten Angst/Depressions- und Überlastungssymptomen. Die Durchführung eines neurokognitiven Trainings bietet Post-COVID-19-Patient:innen mit Aufmerksamkeits- und Konzentrationsstörungen eine zusätzliche Therapieoption.

Autonome Störungen

werden in zeitlicher Assoziation mit der COVID-19-Infektion immer mehr beschrieben. In einem Review von bisher publizierten Fällen von autonomer Mitbeteiligung („under review“, Daten bei den Autor:innen) war das Auftreten von Reflexsynkopen vor allem bei Patient:innen mit kardiovaskulären Vorerkrankungen in der Akutphase häufig, während orthostatische Beschwerden oftmals einem posturalen Tachykardiesyndrom (POTS) entsprachen und vor allem bei jüngeren Frauen beobachtet wurden. Auch diese Daten sind mit Vorsicht des Publikationsbias zu interpretieren. Die Therapiekonzepte eines POTS nach einer COVID-19-Infektion unterscheiden sich nicht von herkömmlichen Therapieempfehlungen im Sinne von nicht medikamentösen und medikamentösen Maßnahmen.

Kopfschmerzen

können ebenso im Rahmen eines Post-COVID-19-Syndroms auftreten. Es werden unterschiedliche Kopfschmerztypen unterschieden, z. B. migräneartige oder druck- bzw. spannungsartige Kopfschmerzen. Auch kann sich der Kopfschmerzcharakter nach einer COVID-19-Infektion ändern. Patient:innen, welche schon davor unter primären Kopfschmerzen leiden, haben ein höheres Risiko für das Auftreten von Kopfschmerzen im Rahmen eines Post-COVID-19-Syndroms. Hinsichtlich Behandlungsempfehlungen gibt es auch hierfür keine spezifische Therapie. Wiederum richten sich die Therapiekonzepte symptomorientiert nach dem zugrunde liegenden Kopfschmerztyp entsprechend den Guidelines.

Schlafstörungen

nach COVID-19 werden häufig beschrieben, sind jedoch unspezifisch und können durch adäquate Schlafhygiene und unterstützt von pharmakologischen Therapien behandelt werden. Eine fachspezifische Untersuchung in einem Schlaflabor sollte nur bei ausgewählten Patient:innen vor allem mit einschlägiger Vorerkrankung oder Risikoprofil durchgeführt werden.

Weitere neurologische Manifestationen umfassen zudem eine persistierende Geruchs- bzw. Geschmacksstörung in unterschiedlichem Ausmaß. Auch Polyneuropathien und Myopathien lassen sich bei manchen Post-COVID-19-Patient:innen nachweisen, welche wohl als Residuum einer „critical illness polyneuropathy/myopathy“ (CIP/CIM) nach einer sehr schweren COVID-19-Infektion mit Intensivaufenthalt interpretiert werden können.

Das Chronic-Fatigue-Syndrom (CFS), gekennzeichnet durch eine ausgeprägte chronische Müdigkeit und Erschöpfung mit einhergehenden verschiedensten Begleitbeschwerden, hat Parallelen im Post-COVID-19-Syndrom gefunden. Eine zugrunde liegende Ursache dafür fand sich bislang nicht, wenngleich ein enger zeitlicher Zusammenhang mit einer akuten COVID-19-Infektion besteht und dadurch eine virale Genese am wahrscheinlichsten erscheint. Zur Diagnosestellung können die kanadischen Konsenskriterien herangezogen werden, die unter anderem auch neurologische Symptome wie z. B. Gedächtnis- und Konzentrationsstörungen, Muskelschwäche und orthostatische Intoleranz beinhalten. Wichtig ist zu erwähnen, dass es bei der Mehrzahl der Patient:innen unter Durchführung von symptomorientierten Therapiekonzepten mit Hauptaugenmerk Fatigue-Behandlung auch zu einer Besserung der neurologischen Symptome kommt.

Fazit für die Praxis

• Die Definition eines Post-COVID-19-Syndroms erfolgt nach zeitlichen Kriterien und kann unabhängig vom Schweregrad der Akuterkrankung auftreten.

• Viele Symptome verbessern sich über die Zeit, einzelne Patient:innen zeigen prolongierte Beschwerden über Monate.

• Es existieren im Moment keine kausalen Therapien, im Vordergrund steht ein symptomorientierter Behandlungsansatz.

• Bei komplexen Krankheitsbildern mit schwerer Multiorgansymptomatik empfiehlt sich ein interdisziplinäres multimodales Management.

Einhaltung ethischer Richtlinien

Interessenkonflikt

S. Iglseder und R. Helbok geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Für diesen Beitrag wurden von den Autor/-innen keine Studien an Menschen oder Tieren durchgeführt. Für die aufgeführten Studien gelten die jeweils dort angegebenen ethischen Richtlinien.