腹主动脉瘤性别差异性的生物力学研究进展

Abstract

腹主动脉瘤具有性别差异性，男性发病率较高，而女性的破裂发生率与术后死亡率均较高，这一性别差异性现象会影响到腹主动脉瘤患者的诊断、治疗及术后康复。本文综述了腹主动脉瘤性别差异性的研究现状，从阈值判定及生物力学、力学生物学等方面探究了腹主动脉瘤性别差异性这一现象，并指出男女腹主动脉尺寸差异、解剖结构及血管结构成分不同而导致的生物力学以及力生物学的差异，可能是导致两性腹主动脉瘤呈现出差异性的重要原因。针对腹主动脉瘤性别差异性的生物力学研究，将会为腹主动脉瘤诊断、治疗及器械设计、患者护理和康复提出基于性别差异的改进建议。

引言

腹主动脉瘤是指腹主动脉处血管壁病理性成分退化引起的局部膨大，随着膨大的持续发展，最终会发生破裂（见图 1）。腹主动脉瘤在 65 岁以上人群中的发病比例高达 5% 左右，一旦发生破裂后，其致死率高达 80%～90%^[1]。目前临床上主要采用血管内介入修复术（endovascular aneurysm repair，EVAR）来治疗主动脉瘤，该方法通过在腹主动脉瘤处介入覆膜支架的方法阻隔主动脉内血流压力和冲击力对动脉瘤的作用，达到防止动脉瘤破裂的目的^[2]。

图 1.

Schematic for abdominal aortic aneurysm and two types of surgery

腹主动脉瘤及两种修复手术示意图

由于腹主动脉瘤的高发性和高致死率，其发病和瘤体破裂问题一直备受关注，近几年 Lancet、European Heart Journal 等医学和血管领域权威杂志都开始注意到一个重要现象^[3-5]：腹主动脉瘤的发病率存在明显的性别差异，男性是女性的 4～6 倍。女性腹主动脉瘤发病时间较晚，但更具威胁性，瘤体破裂风险更高，术后效果更差^[6]。腹主动脉瘤这一性别差异性现象已经引起了研究者们的广泛关注，探明造成这种差异性的原因及差异性引发的术前诊断、术中操作及术后康复等相关问题已经成为当务之急。

1. 腹主动脉瘤性别差异性的数据统计

临床病例统计报告等早就提出了人体心血管系统疾病具有性别差异性问题，并指出对于所有年龄段的群体，腹主动脉瘤发病率在男性是女性的 6 倍^[7-8]。而相对于男性，女性腹主动脉瘤呈现出更高破裂率，女性为 21% 而男性为 16%，并且更倾向于在疾病的早期发展过程中发生。尸体解剖及临床影像学资料统计也指出，在西方国家腹主动脉瘤患者中，约 80% 为男性，约 20% 为女性^[6-7]。而针对腹主动脉瘤患者接受支架介入手术的后期随访调查研究，也揭示了女性腹主动脉瘤患者存在术后死亡率高的现象^{[2, 9-10]}。总而言之，男女性别差异性现象已经被认为是临床诊断上的典型现象，并且贯穿在腹主动脉瘤的发生、发展、破裂及后期植介入手术的相关效应方面。这种性别差异性现象不仅有统计学方面的差异，更有着诸如生物力学及力生物学等深层次的形成原因。

2. 腹主动脉瘤性别差异性的原因分析

腹主动脉瘤的性别差异问题已经逐渐引起临床和科研界的高度重视。目前，研究者们主要认为腹主动脉瘤阈值判定、生物力学及力生物学相关特性的不同是形成这种差异性的主要原因。其中，腹主动脉瘤诊断及支架植介入阈值判定导致的差异性现象，可以认为是男女腹主动脉瘤发生率及后期破裂率呈现出临床统计差异的最表象原因，而男女腹主动脉瘤生物力学及力生物学特性的不同可认为是导致这种差异性的本质原因。

临床上，针对腹主动脉瘤发生、发展及手术介入判定都需要参照一定的诊断标准, 而基于腹主动脉瘤的诊断及手术介入的尺寸阈值设定被认为是导致腹主动脉瘤呈现出性别差异的一大原因。相对于女性而言，男性的腹主动脉血管尺寸更大^[11]。而男女腹主动脉血管尺寸的差异直接影响到临床上对于腹主动脉瘤发生的判定，例如临床上广泛设定以 3.0 cm 为腹主动脉瘤阈值，而这一设定标准会在一定程度上低估女性的腹主动脉瘤发生率。此外，临床上设定当腹主动脉瘤达到及超过 5.5 cm 时，则需要进行手术介入治疗^{[7, 11]}。该手术介入“阈值”设定也可能会低估女性腹主动脉瘤破裂的风险。其原因在于, 相对于男性而言, 在给定的任意尺寸下女性腹主动脉瘤有相对更大的膨大尺寸。因此有观点认为：临床统计结果之所以反映出女性发病率低于男性，是因为女性腹主动脉血管的平均直径本来就小于男性，要达到统一的 3 cm 及 5.5 cm 直径的阈值，女性的数量自然会少。然而这一观点并不能完全解释腹主动脉瘤存在性别差异的原因。Lo 等^[12]通过分析新英格兰血管研究数据库中 4 045 名腹主动脉瘤患者的数据发现，从瘤体直径小于 5 cm 和小于 4.5 cm 直径范围内发生破裂的比例来看，男性和女性患者的破裂风险无显著差别。另外，除了以 5.5 cm 为动脉瘤的判定标准以外，很多临床指南在定义腹主动脉瘤时也已经考虑了性别差异。例如，2011 年欧洲血管外科学会发布的腹主动脉瘤管理与临床治疗的指南中就建议：男女腹主动脉瘤最大直径分别超过 5.5 cm 和 5 cm 的时候考虑手术干预。此外，还存在另一种相对判定标准，即：腹主动脉直径膨大到该处正常直径的 1.5 倍^[11]。可见，将腹主动脉瘤尺寸阈值标准作为男女发病率出现差异化的原因，这一观点还有待商榷。而关于女性腹主动脉瘤破裂率和术后死亡率均高于男性的问题，研究者普遍认为的原因是：女性发病年龄普遍较高，且由于女性发病人数少，现有的人工血管或覆膜支架的设计多参照男性解剖尺寸和生理参数而设计，很多情况下不能完全适用于女性^{[6, 13]}。然而，这种观点需要对覆膜支架应用于男女腹主动脉瘤的适用度进行更加精确的统计分析才能得到验证。

腹主动脉瘤的发生、发展、破裂及手术修复是一个典型的生物力学问题。从生物力学的角度对腹主动脉瘤性别差异性进行探究，有助于探明腹主动脉瘤的发生及膨大机制。Taylor 等^[14]指出，两性在腹主动脉处的血液流动特征存在明显的差别。男性在该部位存在显著的回流现象，男性该处回流持续时间约占其心脏舒张期的 20%，而女性在腹主动脉部位的回流现象显著减少（原因可能是女性腹腔内存在子宫等器官，血管较之男性更加丰富，血流阻力更小，对脉动血流缓冲作用更明显）。男女腹主动脉处血流量波形存在的明显差异，会引起该部位局部压力、壁面剪切应力、管壁牵张应力、血管中脂质输运与沉积等的显著区别。而研究早已表明这些血管生物力学参数的改变与动脉瘤的形成与发展有密切的关系，低剪切力和振荡剪切力可以引起血管组织的重构，改变管壁力学性质，进而引发动脉粥样硬化、动脉瘤等血管疾病的发生^[15]。因此，男性高发腹主动脉瘤的现象与局部的血流动力学差异有关。男女腹主动脉瘤的血流动力学特征的不同，可能是导致腹主动脉瘤发生及发展呈现出差异性的一大重要原因。然而，目前针对男女腹主动脉瘤差异性相关的血流动力学研究，无论是仿真数值计算，还是相关的体外实验研究，都还很匮乏。除此以外，Smulyan 等^[16]研究还发现，男性和女性的腹主动脉管壁力学强度和空间构型均存在差异：男性主动脉血管硬度高于女性，而女性管壁具有更好的弹性和顺应性。有报道应用有限元模型对动脉瘤壁的应力及强度进行力学分析的结果显示，相对于男性而言，女性的动脉瘤壁强度更低^[17-18]。女性中更低的血管壁强度与女性具有更高的腹主动脉瘤破裂风险紧密相关，这也可能是导致男女动脉瘤壁生物力学特性具备差异性的原因^[17]。另外，女性正常腰椎弧度与男性存在差异，因此与之在解剖结构上伴行的腹主动脉组织结构特性也势必存在差异^[19-20]。男女解剖结构与血管管壁力学特性的不同可能是其发生率与破裂率不同的重要原因，然而这种观点需要研究者进一步的进行验证^[21]。例如，基于男女解剖结构不同，构建出相对比较真实的腹主动脉瘤模型，结合两者不同的血管特性，使用数值模拟或者体外模拟实验，对比两者模型的相关力学特征（应力应变、压力变形等）的发展变化情况。通过这些形式的研究，或许可以对上述观点进行验证。

从力学生物学角度分析，腹主动脉血管壁结构成分的降解退化所引发的完整性的丧失，对于腹主动脉瘤的发展至关重要^[22]。主动脉血管壁的生物力学特性可以归结于弹性蛋白和胶原蛋白的作用。弹性蛋白提供血管壁的弹性，而胶原蛋白赋予其拉伸强度。随着年龄的增加，主动脉发生重构，伴随着胶原成分的增加，弹性蛋白成分的减少，导致主动脉膨胀和主动脉血管壁补偿性的增厚^[23]。男性和女性的脉管系统具有年龄化差异。和女性主动脉老化相比，男性的主动脉更易被年龄所影响，就如男性具备更大的主动脉直径和更高的刚性。男女主动脉直径的差异是临床诊断中腹主动脉瘤的发生率呈现出性别差异性的原因之一，而男女主动脉组成成分的不同导致的生物力学特性的不同也直接影响到腹主动脉瘤的发生及破裂风险。这可能也是导致腹主动脉瘤性别差异性的一大原因^{[11, 14]}。

3. 腹主动脉瘤性别差异性的临床应用

研究腹主动脉瘤性别差异的生物力学成因，不仅有助于探明腹主动脉瘤形成、发展及破裂的机制，同时还可为男性和女性腹主动脉瘤患者的护理提供差异化的建议和方案。腹主动脉瘤患者在初期阶段（直径不大、增大速度慢）多采取保守观察治疗。医生通常建议该阶段的患者做适当运动，以提高有氧适能。Sun 等^[24]发现适当的下肢运动可增加主动脉向下肢供血，显著改善腹主动脉处的血流动力学环境（提升壁面剪切力，降低震荡剪切力及粒子滞留时间），防止有害物质如低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）等致动脉粥样硬化性脂质的沉积。然而，下肢运动也必然会增加腹主动脉处的血压和血管壁应力等参数，不利于已经形成的动脉瘤的稳定。尽管目前针对腹主动脉瘤患者下肢锻炼的研究很少，但是也可为临床相关工作者提供一种思路。针对腹主动脉瘤康复的运动训练既要考虑运动的强度，又必须考虑两性之间腹主动脉处血流情况的差异，根据性别特点区别对待，细化护理方案。例如，术前护理中，在观察病情变化的过程中，针对男女不同的生命体征、下肢血运及腹部疼痛感觉等设置不同的阈值标准；而针对术后护理，设置男女不同程度的术后体位与活动范畴，设置防止人工血管或者支架移位的不同警戒特征。同时，关于男女术后康复护理期长短及术后回访监测频率，也应当根据男女腹主动脉瘤的性别差异性而决定。

4. 腹主动脉瘤性别差异性的生物力学研究展望

两性间腹主动脉处生物力学环境和血管生物力学特性的差异，是腹主动脉瘤具备性别差异性的重要原因。在将来的工作中，为了探明腹主动脉瘤性别差异性这一科学问题，如下方面的工作亟待开展：① 利用数值仿真及体外实验方法探明男性和女性在腹主动脉部位的生物力学环境和特性^[25]；② 从生物力学和力学生物学的角度，有针对性地研究男性和女性腹主动脉处生物力学的特征差异对管壁组织和细胞生物学行为的影响^[25-26]；③ 基于以上研究，为腹主动脉瘤患者护理和康复计划的制定提供建议，为腹主动脉瘤手术方案和手术器械的设计提出基于性别差异的改进措施^{[2, 13]}。

持续深入的生物力学研究将会更加全面地阐明腹主动脉瘤存在明显性别差异性的原因，加深人们对腹主动脉瘤发病机制的认识。基于这种差异性现象，可为腹主动脉瘤早期诊断、治疗方案设计及植介入器械设计、术后患者护理和康复提出改进建议，特别是对于符合中国人群的腹主动脉瘤诊断标准与治疗方法的制定提供重要参考^{[13, 27]}。

Funding Statement

国家自然科学基金（11472031，11332003，11421202，11602064）