Enfermedad de Pompe de inicio tardío: análisis de una casuística de 19 pacientes mexicanos

Abstract

Introduction.

Pompe disease (PD) is a rare metabolic myopathy with an ample and heterogeneous clinical spectrum, particularly late onset PD (LOPD), which is characterized by appearance at older age and slower disease progression, leading to diagnostic confirmation difficulty and delay.

Aim.

To describe the genotype and clinical characteristics of Mexican patients with LOPD.

Material and methods.

Clinical information from 19 Mexican patients with LOPD confirmed with enzyme activity and GAA gene analysis was reviewed. Genetic information of our population was crossed with international genetic databases.

Results.

Median age between onset of symptoms and diagnosis was 19 years (range 2-43) and diagnostic confirmation 36 years (range 9-52). Most frequently referred symptoms were proximal axial weakness (n = 17; 89.5%), waddling gait (n = 17; 89.5%) and hyperlordosis (n = 7; 36.8%). Sixteen patients (84.2%) were evaluated with electromyography; a myopathic pattern was reported in 11 (57.8%), but only in 5 patients (26%) paraspinal muscle evaluation was included. The most pathogenic mutations in our group were c.-32-13T>G, c.1799G>A and c.1082C>T.

Conclusions.

Similar to other international publications, LOPD in Mexico is clinically heterogeneous; patients may delay years before diagnosis is established. Axial and proximal weakness is the most frequent clinical feature; thus, electromyography with paraspinal muscle evaluation is essential. Except for one, the mutations found in our patients have been previously reported in PD genetic databases.

Introducción

La enfermedad de Pompe (OMIM #232300) es una miopatía metabólica rara y progresiva causada por mutaciones en el gen GAA, que dan lugar a deficiencia o ausencia de alfa-glucosidasa ácida lisosómica, con el consecuente almacenamiento de glucógeno en los lisosomas de los músculos. La incidencia de la enfermedad varía según el origen étnico y la geografía, y se estima en alrededor de 1:40.000 habitantes [1].

El espectro clínico es heterogéneo, pero, en un intento de clasificar la enfermedad en función de la presentación clínica, se ha dividido en formas infantiles (clásicas y no clásicas) y formas de inicio tardío (juvenil y del adulto) [2].

La enfermedad de Pompe de inicio tardío (LOPD) se caracteriza por debilidad muscular lentamente progresiva de predominio axial y proximal. La afectación del diafragma y los músculos accesorios conlleva una neumopatía restrictiva y problemas respiratorios del sueño. Pocos pacientes presentan alteraciones cardíacas, pero en algunos pueden presentarse arritmias. La principal causa de muerte es el fallo respiratorio [3].

El diagnóstico clínico se confirma por la ausencia o la marcada reducción de la actividad de la enzima alfa-glucosidasa ácida e identificando variantes patogénicas de la enfermedad de Pompe en el análisis molecular del gen GAA [4].

En este trabajo describimos el genotipo y las características clínicas de 19 pacientes mexicanos con LOPD.

Material y métodos

Se realizó una revisión retrolectiva de expedientes clínicos de pacientes con LOPD, de médicos diagnosticadores y/o tratantes de estos pacientes en México que aceptaron participar enviando información de forma anónima y confidencial. Todos los pacientes contaban con consentimiento informado para el tratamiento de datos, de acuerdo con los lineamientos de cada institución de salud y con las buenas prácticas clínicas internacionales. La enfermedad se confirmó mediante determinación de actividad enzimática de alfa-glucosidasa ácida en gota de sangre seca y estudio molecular del gen GAA.

Las mutaciones documentadas en nuestra casuística se cotejaron con las bases de datos de variantes patogénicas para enfermedad de Pompe documentadas en la bibliografía; la clasificación de las variantes se realizó de acuerdo con las directrices del Colegio Americano de Genética Médica y Genómica, y se clasificaron como patogénica, probablemente patogénica, de significado incierto, probablemente benigna y benigna. Se analizaron los datos clínicos con estadística descriptiva.

Resultados

Se incluyó a 19 pacientes mexicanos con LOPD que fueron diagnosticados en Sinaloa (cinco), Jalisco (cuatro), Nuevo León (tres), Veracruz (tres), Ciudad de México (dos), Tlaxcala (uno) y Sonora (uno) (Figura). Dieciséis (84%) eran del sexo femenino. Algunos pacientes pertenecen a una misma familia y se identifican en la tabla con número y letra.

Figura.

Mapa de México con la distribución de las variantes patogénicas del gen GAA encontradas en esta serie de casos. De particular relevancia son c.2560C>T (frecuente en afrodescendientes y documentada en Veracruz, donde existe una importante población afromexicana) y c.1674_1675delTG en el centro del país, y que a nuestro conocimiento no se ha descrito previamente en bases de datos de enfermedad de Pompe. La variante c.-32-13T>G se encontró en heterocigosis en pacientes de varios estados, que, al combinarse con otra variante patogénica, parece predecir una enfermedad menos grave.

La mediana de edad de inicio de los síntomas fue de 19 años (rango: 2-43 años), y la edad de diagnóstico, de 36 años (rango: 9-52 años). Dos mujeres se referían asintomáticas, pero se estudiaron por ser familiares de pacientes previamente diagnosticados; en ambas se confirmó LOPD. La mediana de tiempo transcurrido desde el inicio de los síntomas y el diagnóstico fue de 16 años (rango: 2-30 años). A excepción de las dos pacientes asintomáticas, todos los demás tenían debilidad axial y proximal con marcha basculante y siete (36,8%) presentaban hiperlordosis. A cuatro pacientes (21%) se les hizo biopsia de músculo que describió necrosis, distrofia de cinturas, distrofia de Becker y muestra insuficiente. Los niveles de creatinfosfocina­sa oscilaron entre 221 y 3.000 U/L, con una mediana de 462,5 U/L. Se realizó electromiografía a 16 (84,2%) pacientes: 11 (57,8%) tenían patrón miopático; sin embargo, solo en cinco casos (26%) se incluyó la valoración de los músculos paraespinales. Once pacientes (57,8%) presentaron disnea durante su evolución, y ocho (42%), neumonías. Quince pacientes (78,9%) recibían o habían recibido terapia de reemplazo enzimático con alfa-glucosidasa (Tabla).

Tabla.

Características sociodemográficas, clínicas, resultados de estudios y genotipo de 19 pacientes con enfermedad de Pompe de inicio tardío.

Pacientea	Procedencia	Sexo	Edad de inicio	Edad de Dx	Debilidad muscular proximal/axial	Marcha basculante	Hiperlordosis	Biopsia muscular	CPK basal (UI/L)	EMG	TRE	Variante patogénica 1	Variante patogénica 2
1	Veracruz	F	33	47	Sí	Sí	Sí	Sí	1.011	Sí	Sí	Exón 18 c.2560>T	Intrón 1 c.-32-13T>G
2	Tlaxcala	M	13	21	Sí	Sí	No	No	3.000	Sí	Sí	Exón 10 c.1445C>T	Exón 10 c.1445C>T
3	CdMx	F	25	52	Sí	Sí	Sí	No	340	Sí	Sí	Exón 18 c.2560C>T	Intrón 1 c.-32-13T>G
4a	Nuevo León	F	13	29	Sí	Sí	Sí	No	358	Sí	Sí	Exón 7 c.1082C>T	Exón 7 c.1082C>T
4b	Nuevo León	F	15	40	Sí	Sí	Sí	No	402	Sí	Sí	Exón 7 c.1082C>T	Exón 7 c.1082C>T
4c	Nuevo León	F	14	30	Sí	Sí	Sí	No	432	Sí	Sí	Exón 7 c.1082C>T	Exón 7 c.1082C>T
5	Jalisco	F	13	29	Sí	Sí	Sí	No	439	Sí	No	Exón 9 c.1432G>A	Intrón 1 c.-32-13T>G
6	CdMx	F	2	9	Sí	Sí	No	No	926	No	No	Exón 10 c.1445C>T	Exón 12 c.1674_1675delTG
7a	Sinaloa	M	39	51	Sí	Sí	Sí	Sí	216	Sí	Sí	Exón 13 c.1799G>A	Intrón 1 c.-32-13T>G
7b	Sinaloa	F	19	49	Sí	Sí	No	No	496	Sí	Sí	Exón 13 c.1799G>A	Intrón 1 c.-32-13T>G
7c	Sinaloa	M	36	48	Sí	Sí	No	No	454	Sí	Sí	Exón 13 c.1799G>A	Intrón 1 c.-32-13T>G
7d	Sinaloa	F	31	36	Sí	Sí	No	No	495	Sí	Sí	Exón 13 c.1799G>A	Intrón 1 c.-32-13T>G
7e	Sinaloa	F	25	33	Sí	Sí	No	No	659	Sí	Sí	Exón 13 c.1799G>A	Intrón 1 c.-32-13T>G
8	Veracruz	F	10	13	Sí	Sí	No	No	926	Sí	Sí	Exón 6 c.1064T>C	Exón 14 1979G>A
9	Sonora	F	43	49	Sí	Sí	No	No	221	Sí	Sí	Exón 5 c.875A>G	Intrón 1 c.-32-13T>G
10	Veracruz	F	38	40	Sí	Sí	No	Sí	498	Sí	Sí	Intrón 18 2646+2T>A	Intrón 1 c.-32-13T>G
11a	Jalisco	F	14	37	Sí	Sí	No	Sí	307	Sí	Sí	Exón 10 c.1465G>A	Intrón 1 c.-32-13T>G
11b	Jalisco	F	Asinto­mático	40	No	No	No	No	471	Sí	No	Exón 10 c.1465G>A	Intrón 1 c.-32-13T>G
11c	Jalisco	F	Asinto­mático	31	No	No	No	No	NN	Sí	No	Exón 10 c.1465G>A	Intrón 1 c.-32-13T>G

CdMx: Ciudad de México; CPK: creatinfosfocinasa; Dx: diagnóstico; EMG: electromiografía; F: femenino; M: masculino; NN: no notificado; TRE: terapia de reemplazo enzimático. ^a Los números corresponden a pacientes y las letras a los miembros de la misma familia.

En la tabla se muestran las variantes patogénicas del gen GAA encontradas (en los dos alelos) y en la figura se muestran por estados. La más frecuente fue c.-32-13T>G (n = 13, todos en heterocigosis); la siguiente más frecuente fue c.1445C>T. Otras variantes frecuentes fueron c.1465G>A y c.2560C>T. Cuatro pacientes (21%) eran homocigotos, y 15 (79%), heterocigotos.

Discusión

Nuestra casuística involucra a pacientes de distintos estados, y Veracruz y Ciudad de México son los que concentran el mayor número de familias en las cuales se documentó la enfermedad. En Sinaloa, Jalisco y Nuevo León se diagnosticó a pacientes pertenecientes a una misma familia en cada estado, lo cual refuerza la importancia de interrogar sobre los antecedentes familiares para diagnosticar a otros miembros de la familia que tienen síntomas incipientes o incluso asintomáticos. En Jalisco se detectaron dos pacientes asintomáticas a partir de un miembro familiar con síntomas.

La LOPD incluye a pacientes cuya sintomatología comienza en la niñez, en la juventud y en la adultez, aun la avanzada. Los datos pivote para el diagnóstico son la debilidad de los músculos proximales y axiales, incluyendo el diafragma, con la consecuente afección respiratoria. La marcha basculante y la hiperlordosis compensatoria son frecuentes [5]. Nuestro grupo de pacientes fue concordante en cuanto al cuadro clínico muscular con lo comunicado en la bibliografía internacional.

Aproximadamente la mitad de los pacientes presentaron disnea y neumonías durante su evolución. Esto es similar a lo hallado en otras publicaciones, que describen que hasta el 30% de los pacientes comienzan con datos a nivel pulmonar, y el fallo respiratorio es la principal causa de muerte [5].

Una encuesta realizada en varios países de Europa a pacientes con enfermedad de Pompe comunicó una mediana de tiempo transcurrido desde el inicio de los síntomas hasta el diagnóstico de 12 años. El retraso en el diagnóstico se atribuyó a que no se enviaron directamente a centros especializados o de referencia para pacientes con enfermedad de Pompe, debido al desconocimiento sobre a quién y a dónde deben referirse estos pacientes una vez que se sospecha la enfermedad [6]. En otro estudio se incluyó a 647 pacientes del Registro de Enfermedad de Pompe, dividiéndolos en cuatro grupos según la clasificación clínica, y se comunicó que los pacientes con enfermedad de Pompe de inicio juvenil fueron los que más tardaron en ser diagnosticados, con un promedio de 12,6 años [7]. En nuestra serie de casos, ocho pacientes (42%) iniciaron sintomatología en la edad pediátrica (Pompe juvenil); sin embargo, si tenemos en cuenta a todos los pacientes de nuestro estudio, la mediana entre el inicio de los síntomas y el diagnóstico es de 16 años, mayor de lo descrito en la bibliografía, y consideramos que este retraso en el diagnóstico se debe al desconocimiento y a la baja sospecha de esta enfermedad en el ámbito médico.

El diagnóstico clínico de la enfermedad de Pompe se confirma por la ausencia o la reducción de la actividad de la enzima alfa-glucosidasa ácida. Todos nuestros pacientes tenían actividad enzimática baja, y posteriormente se hizo el análisis molecular para confirmar el diagnóstico. A cuatro pacientes (21%) se les realizó biopsia de músculo, pero con resultados diversos. Lo anterior revela que se requiere experiencia en su obtención, manejo e interpretación; también es congruente con otros informes que consideran que hasta el 80% de los pacientes con enfermedad de Pompe tuvieron un diagnóstico erróneo de otra miopatía [8]. Por este motivo, consideramos que el estudio más sencillo para el diagnóstico de certeza es mediante gotas de sangre seca en papel filtro, el cual es fácil de realizar y de guardar durante varios días sin que la muestra sufra degradación. En él se determina la actividad enzimática de la alfa-glucosidasa ácida, y, en caso de estar disminuida, se procede a realizar un estudio molecular con la misma muestra [9].

Algunos estudios muestran que los pacientes con LOPD pueden tener niveles elevados (raramente por encima de 2.000 U/L) o normales de creatinfosfocinasa [10]. En nuestra serie de casos, los niveles de creatinfosfocinasa fueron similares a lo notificado en otros estudios.

La electromiografía en la enfermedad de Pompe revela un patrón miopático con descargas miotónicas; sin embargo, es importante incluir los músculos proximales de las cinturas y axiales, específicamente paraespinales, músculos en los cuales se ha documentado mayor asertividad para el diagnóstico de la enfermedad de Pompe. Kassardjian et al informan de los hallazgos electromiográficos en 37 pacientes, de los cuales 28 (76%) tenían descargas miotónicas por lo menos en un músculo, más comúnmente en los músculos paraespinales y proximales de las piernas; incluso tres pacientes también las presentaron en el diafragma [11]. A la mayoría de nuestros pacientes se les realizó electromiografía; sin embargo, sólo en una cuarta parte de ellos se incluyeron los músculos paraespinales. En todo paciente con miopatía proximal es importante solicitar/realizar la valoración de músculos paraespinales en busca de descargas miotónicas que orienten al diagnóstico.

La terapia de reemplazo enzimático con alfa-glucosidasa es el tratamiento específico actual para la enfermedad de Pompe [12]. Quince de nuestros pacientes (78.9%) recibían o habían recibido terapia de reemplazo enzimático.

El gen GAA se localiza en el cromosoma 17q25 y contiene 20 exones. La base de datos de variantes de GAA de la enfermedad de Pompe (http://www.pompevariantdatabase.nl) es una base de datos que enumera y clasifica todas las variantes descritas del gen GAA [13].

Con respecto a las variantes patogénicas encontradas en esta serie de casos, la variante c.-32-13T>G fue la más frecuente, concordante con otros estudios de poblaciones diversas donde se ha encontrado con una frecuencia alélica del 40-70% en pacientes con LOPD, la mayoría en heterocigosis (sólo el 1% de los casos corresponde a pacientes homocigotos) [14]. La variante c.1082C>T se presentó en homocigosis en tres pacientes de una misma familia. Esta se ha descrito en pacientes que inician sintomatología desde la infancia, como sucedió en estas pacientes, y la progresión de la enfermedad es lenta y potencialmente menos grave [15].

La combinación en heterocigosis de las variantes c.1799G>A y c.-32-13T>G, hallada en cinco pacientes de nuestra serie, se ha descrito previamente, asociándose a una evolución clínica considerablemente heterogénea, aun dentro de una misma familia. Lo mismo sucede con la combinación de variantes c.1465G>A y c.-32-13T>G, descrita en población italiana y en otras partes del mundo, que igualmente predice una enfermedad que puede empezar en edades muy variables de la vida. Tres de nuestras pacientes tenían estas variantes: una había iniciado con síntomas a los 14 años y las otras dos estaban asintomáticas a los 30 y los 40 años [16,17].

La variante c.2560C>T, asociada a Pompe infantil y frecuente en afrodescendientes [18], es una mutación que por lo general predice una enfermedad grave; sin embargo, en combinación con la variante c.-32-13T>G, parece asociarse a un fenotipo de LOPD, como se describe en dos de nuestras pacientes, una procedente de Veracruz, estado con una importante población afromexicana.

La variante c.1445C>T (p.Pro482Leu) es una mutación comunicada en pacientes españoles con enfermedad de Pompe [19]. Dos de nuestros pacientes presentaron esta variante, uno en homocigosis y el otro en heterocigosis. La variante c.875A>G se ha descrito en la enfermedad de Pompe infantil, pero también en pacientes que inician a los 2 y 7 años, lo que va en relación con la otra variante patogénica con la que se combina, ya que pueden comenzar desde la infancia o hasta los 60 años, cuando se combina con la variante c.-32-13T>G [19]. Una paciente de Sonora presentaba esta última combinación y había empezado con síntomas hasta los 43 años. La variante c.1674_1675delTG no se encontró en bases de datos de enfermedad de Pompe; sin embargo, los modelos en sílice predicen que la variante es patogénica.

En nuestro conocimiento, hasta la fecha ésta es la casuística más grande de pacientes con LOPD descrita en México. Nuestros hallazgos concuerdan con lo descrito en la bibliografía internacional en cuanto a genética, hallazgos clínicos y paraclínicos. El dato más alarmante, tanto en casuísticas internacionales como en la nuestra, es la demora en la confirmación diagnóstica. Ante ello, el mayor reto es aumentar el conocimiento de la enfermedad en el país para acortar la travesía diagnóstica y ofrecer un tratamiento oportuno.

Conclusiones

La LOPD es una enfermedad heterogénea que puede iniciar con sintomatología desde la infancia o hasta la edad adulta. Los datos clínicos pivote son la debilidad muscular axial y proximal, y problemas respiratorios. La enfermedad debe sospecharse en todo paciente con debilidad progresiva y/o fallo respiratorio de etiología indeterminada. Junto con la clínica, la creatinfosfocinasa y la electromiografía son herramientas auxiliares para la evaluación de estos pacientes. Una vez que se sospecha la enfermedad, la confirmación se realiza mediante un estudio sencillo en papel filtro con gotas de sangre seca. Llegar al diagnóstico puede llevar años, lo que hace imperativo diseminar el conocimiento de esta enfermedad para poder acortar la travesía diagnóstica de los pacientes.