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. 2022 Oct 31;75(Supl 4):S1–S10. [Article in Spanish] doi: 10.33588/rn.75S04.2022217
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Tratamiento farmacológico de los síntomas motores de la enfermedad de Parkinson: actualización y recomendaciones de un experto

Jaime Kulisevsky 1,✉
PMCID: PMC10281635  PMID: 36342310

Abstract

Introducción.

La enfermedad de Parkinson (EP) es un trastorno neurodegenerativo multisistémico que afecta aproximadamente al 1% de la población mayor de 55 años, con una edad media de aparición a los 60 años y una prevalencia en rápido crecimiento.

Desarrollo.

La EP es una enfermedad progresiva, caracterizada por presentar síntomas motores y no motores combinados que afectan a la vida diaria de los pacientes. Sin embargo, tanto la presentación como la progresión clínica de la enfermedad son muy variables. A pesar de que ningún tratamiento ha demostrado clínicamente un efecto neuroprotector convincente, la mayoría de los síntomas motores son aceptablemente manejados con fármacos dopaminérgicos. Más de 50 años después de su introducción, la levodopa sigue siendo el tratamiento más eficaz para tratar los síntomas motores de la EP, que mantiene los beneficios a nivel motor durante todo el curso de la enfermedad. Sin embargo, después de un período variable de entre dos y cinco años desde el inicio del tratamiento, suelen aparecer fluctuaciones en la respuesta motora y no motora a las distintas dosis de la medicación. La identificación precoz y el tratamiento adecuado de estas fluctuaciones tienen un fuerte impacto positivo en la calidad de vida de los pacientes. El control de las fluctuaciones, frecuentemente acompañadas por movimientos involuntarios, requiere ajustes periódicos de la medicación y el uso de adyuvantes con acción dopaminérgica y no dopaminérgica, siguiendo las recomendaciones de un experto.

Conclusiones.

El objetivo principal de este artículo es ofrecer una guía práctica actualizada para neurólogos sobre el uso de agentes dopaminérgicos desde la etapa inicial de la EP. Sobre todo, durante el período crítico después de la fase de ’luna de miel’, cuando la aparición de variaciones en los síntomas presentados por cada paciente requiere el ajuste personalizado de la medicación existente.

Palabras clave: Algoritmo, Enfermedad de Parkinson, Fluctuaciones motoras, Inhibidores de la MAO-B, Levodopa, Tratamiento

Introducción

La enfermedad de Parkinson (EP) es un trastorno degenerativo crónico que, actualmente, carece de cura [1,2]. Por esta razón, los objetivos principales del tratamiento de la EP son mantener al paciente funcionalmente independiente durante el mayor tiempo posible, intentar mejorar tanto los síntomas motores como los no motores y encontrar un equilibrio entre la opción más eficiente y la menos perjudicial. La finalidad fundamental de cualquier programa de manejo es mejorar la calidad de vida del paciente [3].

Cada vez es más claro que la EP no es una patología con una única característica clínica, sino un síndrome compuesto por múltiples condiciones patológicas, resultado de diferentes mecanismos neurodegenerativos subyacentes [4,5]. Consecuentemente, el desarrollo de terapias más personalizadas podría verse facilitado [6]. Más allá de las variantes genéticas específicas con fenotipos característicos (que incluyen edad de aparición, distonía, complicaciones motoras, discinesia y discapacidad cognitiva) [7], diferentes subtipos motores han sido definidos en la EP esporádica [6,8-10]. Éstos incluyen el subtipo con predominio de temblores y el que presenta inestabilidad postural con trastornos de la marcha [11-13].

Otro tipo de clasificación de la EP, basado en el análisis agrupado de las características clínicas y marcadores biológicos de los pacientes con EP inicial (pacientes en estadios iniciales de la enfermedad), ha definido tres variantes dependiendo de la presentación de la enfermedad, el efecto de la medicación dopaminérgica sobre los síntomas motores y la progresión de la patología [8]. El subtipo con ’predominio motor medio’ se presenta con más frecuencia (49-53%) y está caracterizado por aparecer en edad joven, tener una buena respuesta al tratamiento y una progresión lenta de la enfermedad. Le sigue el subtipo ’intermedio’ (35-39%), caracterizado por una edad intermedia de aparición, síntomas motores y no motores moderados, respuesta al tratamiento dopaminérgico de moderada a buena y progresión moderada. Finalmente, el subtipo ’maligno difuso’ parece menos frecuente (9-16%), y presenta una edad de aparición variable, trastornos del sueño en fase REM, discapacidad cognitiva media, hipotensión postural, síntomas motores graves, problemas posturales tempranos y progresión rápida de deficiencias motoras y cognitivas [6]. Al mismo tiempo, es posible observar un déficit dopaminérgico profundo, un incremento de la atrofia en las redes neuronales y un perfil del líquido cefalorraquídeo similar al del Alzheimer [6].

Aunque la denervación dopaminérgica es esencial en la aparición y progresión de síntomas motores y no motores [14], las anomalías en otros neurotransmisores son también clave en el desarrollo de estos síntomas y pueden detectarse en fases tempranas de la EP. La alteración de la inervación colinérgica, junto con las deficiencias noradrenérgicas y de serotonina, está asociada con varios síntomas no motores, como ansiedad, depresión, discapacidad cognitiva, psicosis y trastornos del sueño [15- 18]. La hiperactividad glutamatérgica, seguida de desnervación dopaminérgica, está también implicada en la aparición de estos síntomas, junto con complicaciones motoras, desarrollo de discinesias inducidas por levodopa y muerte celular excitotóxica de neuronas dopaminérgicas en la substantia nigra pars compacta [19,20]. Por lo tanto, es simplista considerar que el tratamiento terapéutico de la EP debería limitarse sólo a tratar de restaurar el funcionamiento normal del circuito ganglionar corticobasal, abordando únicamente el déficit dopaminérgico.

Mientras que las terapias para personas con EP (PcEP) portadoras de una mutación genética hereditaria han sido evaluadas en ensayos clínicos, focalizados en inhibidores de cinasas para tratar la EP asociada a LRRK2 o en la potenciación de la actividad glucocerebrosidasa en la EP asociada a GBA [21,22], no está claro si el subtipo esporádico de la EP debería tratarse de manera diferencial.

Una mejor comprensión de los mecanismos subyacentes de esta enfermedad, junto con la identificación de diferentes fenotipos con implicación en el diagnóstico, la respuesta esperada al tratamiento y la prognosis, ayudará a los médicos a incorporar tratamientos personalizados dentro de la práctica clínica diaria [6].

Mientras tanto, es importante reconocer que la EP es un trastorno altamente heterogéneo y que no existe una única solución para todos los casos [8]. Por lo tanto, el tratamiento debería ser: a) individualizado, basado en la edad del paciente, con presunción de fenotipo motor, considerando el estado cognitivo y mental, el grado de disrupción funcional, las expectativas, y las condiciones laborales y sociales; y b) adaptado y corregido periódicamente, basado en la respuesta inicial al tratamiento y en los eventuales efectos adversos [3].

Tratamiento inicial para los síntomas motores

Enfoque neuroprotector

Los tratamientos neuroprotectores están enfocados a prevenir o detener la progresión de la enfermedad y las lesiones secundarias, al detener o retrasar la pérdida de neuronas. El desarrollo de un tratamiento neuroprotector que cambie el curso natural de una enfermedad con una intervención es el objetivo de cualquier enfermedad neurodegenerativa [3]. Los mecanismos más comunes responsables de la neurodegeneración incluyen el estrés oxidativo, la excitotoxicidad, la disfunción mitocondrial, la acumulación de hierro, la apoptosis, el déficit de factores neurotróficos, la inflamación y la acumulación de proteínas patógenas agregadas [23-26]. Se han hipotetizado diferentes mecanismos de neuroprotección para los inhibidores de la monoaminooxidasa B (IMAO-B), como la selegilina y la rasagilina [27]. Entre ellos se incluyen la prevención de la producción de especies reactivas de oxígeno y el aumento de los factores neurotróficos y antiapoptósicos [28]. Sin embargo, los estudios clínicos no han podido demostrar tales efectos beneficiosos [27]. Un ensayo clínico en el que se retrasó el inicio del tratamiento con rasagilina mostró algunos resultados indirectos interesantes, pero no se consideraron pruebas suficientes de neuroprotección [3,29].

Ninguno de los compuestos desarrollados recientemente ha demostrado de forma concluyente que se modifique la progresión de la EP. Los ensayos clínicos dirigidos a evitar la acumulación de α-sinucleína con inmunoterapia parecían prometedores [3,30]. Si bien hay varios estudios en curso, los recientes fracasos por alcanzar los objetivos primarios (cambios significativos frente a placebo en la puntuación total de la Movement Disorder Society-Sponsored–Unified Parkinson’s Disease Rating Scale) han disminuido, en cierta medida, el entusiasmo original por esta estrategia [31]. En realidad, una limitación común de cualquier estrategia modificadora de la enfermedad en la EP es la falta de biomarcadores fiables capaces de relacionar los mecanismos de acción de la intervención con la fisiopatología de la enfermedad [3,32].

Intervenciones farmacológicas

El tratamiento de primera elección para las PcEP se centra en la sustitución farmacológica de la dopamina, que mejora los síntomas y la calidad de vida [3]. Aunque no hay pruebas concluyentes de que un tratamiento sintomático más temprano pueda modificar el curso de la enfermedad, no hay ninguna razón de peso para retrasar el tratamiento dopaminérgico en un paciente que presenta cierta discapacidad. Como se demostró en el estudio LEAP, el inicio temprano del tratamiento se asocia potencialmente con efectos positivos en la calidad de vida de las PcEP, incluso cuando la incapacidad sea imperceptible. No obstante, no es obligatorio iniciar un tratamiento sintomático en los sujetos que presentan síntomas detectables no acompañados por incapacidad [29].

Los pacientes que necesitan terapia farmacológica pueden iniciar el tratamiento con cualquiera de los medicamentos disponibles: IMAO-B, agonistas dopaminérgicos y preparados de levodopa/carbidopa o levodopa/benseracida. Según numerosas guías y revisiones de la evidencia, varias estrategias diferentes pueden ser eficaces; pero, actualmente, no existe un consenso oficial que favorezca ninguna estrategia específica [33]. Dado que no hay datos comparativos suficientes para apoyar una línea de tratamiento concreta, deberían aplicarse terapias individualizadas [3].

La monoterapia con IMAO-B suele ser bien tolerada en la EP de novo, pero se limita a períodos cortos de tiempo en individuos con una discapacidad muy leve. Los agonistas dopaminérgicos –como los preparados orales de ropinirol o pramipexol y el parche transdérmico de rotigotina– presentan un efecto sintomático más sólido y prolongado [27,33]. Se ha demostrado que las PcEP que toleran la monoterapia con agonistas dopaminérgicos en sus primeros años de tratamiento presentan menos incidencias de fluctuaciones motoras y discinesias que las tratadas inicialmente con levodopa. Sin embargo, con la progresión de la enfermedad, su eficacia disminuye y la mayoría de las PcEP, si no todas, necesitarán levodopa después de tres a cinco años de tratamiento [27]. Al reexaminar los estudios comparativos pivotales de los agonistas dopaminérgicos frente a levodopa en la EP inicial, se sugirió recientemente que, en lugar de retrasar las discinesias, los agonistas dopaminérgicos eran en su mayoría incapaces de extender su efecto más allá de un período de tiempo relativamente corto. Como consecuencia, proporcionaban menos beneficio global que la levodopa, aunque el grupo tratado con levodopa tenía significativamente más discinesias [34,35]. En la dosis más alta tolerable, los agonistas dopaminérgicos mostraron una menor eficacia en la mejora de los síntomas motores y de la calidad de vida, tuvieron un perfil de efectos secundarios menos seguro que la levodopa y pudieron haber inducido o empeorado las discinesias una vez que la PcEP necesitó levodopa oral concurrente [27,34,35]. Si bien no debemos exagerar y demonizar este valioso grupo de fármacos, el uso de agonistas dopaminérgicos para mejorar los síntomas de la EP inicial debe evaluarse teniendo en cuenta su menor potencia relativa y su mayor riesgo general de efectos secundarios en comparación con la levodopa [27], concretamente, psicosis, somnolencia diurna excesiva, edema en las piernas y trastornos del control de los impulsos [36,37]. Las PcEP deberían ser cuidadosamente monitorizadas, ya que estos efectos secundarios podrían conllevar un riesgo de consecuencias económicas, legales y psicosociales catastróficas, así como síntomas de abstinencia graves, como ansiedad y deseo de tomar la medicación cuando las PcEP intentan interrumpir el uso de los fármacos prescritos [38].

Hasta hace poco, las directrices clínicas para el tratamiento de la EP solían recomendar el uso preferente de agonistas de la dopamina sobre la levodopa como terapia inicial. Esto se basaba, principalmente, en la creencia no fundamentada de que la levodopa podría promover el estrés oxidativo y acelerar tanto las complicaciones motoras como la progresión de la enfermedad. A pesar de que las directrices recientes recomiendan la levodopa como la terapia más eficaz para el tratamiento de la EP [33,39], la tendencia a evitar el inicio de la levodopa basándose en estas creencias, la ’levodopafobia’, sigue presente en la práctica clínica y puede ser perjudicial o causar retrasos innecesarios en la mejora de los síntomas parkinsonianos y la calidad de vida [29,40]. En este sentido, tres grandes estudios (ELLDOPA, PD-MED y LEAP) evaluaron la levodopa como tratamiento de novo para la EP y ninguno aportó pruebas significativas en su contra [4,27,29, 41]. Además, las observaciones realizadas en pacientes de EP del África subsahariana que tenían dificultades para acceder a la medicación y permanecían sin tratamiento, demostraron que retrasar el tratamiento no reducía la probabilidad de tener complicaciones motoras y discinesias [34]. Por lo tanto, no existe ninguna contraindicación para prescribir levodopa a las PcEP recién diagnosticadas, ni tampoco hay ninguna indicación para considerar a la levodopa como la última opción de tratamiento después de que otros fármacos dopaminérgicos hayan resultado insuficientes para controlar los síntomas motores.

Dado que las fluctuaciones y las discinesias están relacionadas con la duración de la enfermedad y no con la exposición acumulada a la levodopa, ya no se recomienda retrasar el tratamiento con este fármaco [34]. No obstante, el tratamiento crónico con dosis elevadas de preparados de levodopa de vida media corta sigue asociado al desarrollo de discinesias, especialmente en las PcEP más jóvenes [42], y debe evitarse para aumentar innecesariamente el riesgo de complicaciones motoras [4,29,34].

Intervenciones no farmacológicas

Existe una creciente evidencia que apoya el papel de las actividades físicas y mentales en la mejora de los resultados motores (marcha, postura, equilibrio, habla y deglución) y no motores (estado de ánimo, cognición) en la EP. Entre ellas figuran el ejercicio aeróbico, el entrenamiento cognitivo, la concentración y el yoga, la danza y el entrenamiento del equilibrio. Estas actividades deben considerarse una parte integral del manejo multidisciplinar de la EP, además de ser útiles y aconsejables desde las primeras fases de la enfermedad [43-47].

Tratamiento de síntomas específicos en la enfermedad de Parkinson inicial: temblores

Si bien se ha recomendado probar agentes anticolinérgicos como el trihexifenidilo en pacientes con EP relativamente jóvenes con predominio sintomatológico de temblores, no hay suficiente evidencia de su utilidad. Al mismo tiempo, su uso puede asociarse a efectos secundarios adversos, especialmente relacionados con la cognición [48,49].

Ciertas diferencias interindividuales recientemente descubiertas en la respuesta del temblor estático al tratamiento dopaminérgico han demostrado que el temblor en reposo puede resultar sensible o resistente a la dopamina. Por esta razón, es importante no forzar dosis excesivas de medicación dopaminérgica durante el tratamiento de las PcEP [50].

Algoritmo de tratamiento para la enfermedad de Parkinson inicial

Existen muchos enfoques para iniciar el tratamiento sintomático en la EP. Los algoritmos publicados son simples guías asistenciales que corren el riesgo de excluir a las PcEP del proceso de toma de decisiones. Las PcEP deberían ser informadas de las distintas posibilidades terapéuticas y advertidas sobre la inexistencia de un único tratamiento [8]. La finalidad de los distintos algoritmos es la mejora y el mantenimiento de la calidad de vida, con un esfuerzo continuo por equilibrar el pragmatismo con el rigor basado en la evidencia. Asimismo, las PcEP deberían ser informadas de que la combinación de fármacos de diferentes clases para obtener beneficios complementarios es una práctica común en la EP que no se correlaciona necesariamente con la gravedad de la enfermedad.

Todos los fármacos antiparkinsonianos tienen efectos secundarios que pueden reducir significativamente la calidad de vida de las PcEP. Por lo tanto, es muy importante evaluar las condiciones de salud de las PcEP e identificar y abordar adecuadamente los efectos secundarios específicos del tipo de fármaco o de la combinación de fármacos utilizada. El inicio del tratamiento con levodopa permite una mejora sustancial de la calidad de vida en comparación con los fármacos que presentan resultados menos predecibles [27,29]. Entre los agentes dopaminérgicos disponibles, la levodopa promueve una mejor respuesta funcional, pero aumenta el riesgo de provocar discinesias en dosis elevadas [27,34]. Por este motivo, una estrategia útil podría ser empezar con dosis bajas de levodopa (no más de 300 o 400 mg/día) dosificando hasta alcanzar el umbral terapéutico, y reservar otros fármacos como tratamientos complementarios para etapas posteriores durante el trascurso de la enfermedad [51]. La mayoría de los pacientes con EP inicial, independientemente de su grado de discapacidad, mostrarán un beneficio motor consistente y una buena tolerancia a la medicación si ésta se dosifica lentamente (durante un período de dos a tres semanas) hasta 100 mg de levodopa tres veces al día (Figura). Puede aconsejarse a los pacientes que tomen domperidona durante unos días si experimentan náuseas. Dosis superiores a 30 mg de domperidona al día sólo deben prescribirse tras considerar cuidadosamente sus posibles efectos cardiotóxicos [52].

Figura.

Figura

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Algoritmo de tratamiento. DF: discapacidad funcional; ICOMT: inhibidores de la catecol-O-metiltransferasa: IMAO-B:inhibidores de la monoaminooxidasa B; MAO-B: monoaminooxidasa B. a Hasta donde se sabe, todos los sujetos con EP, en algún momento, necesitarán tratamiento con levodopa; no hay ninguna razón suficiente para evitar la prescripción de levodopa desde las primeras fases de la enfermedad o para retrasar su introducción a expensas de la funcionalidad del paciente.

Probar el tratamiento con un IMAO-B podría estar justificado en los pacientes que presenten una discapacidad mínima. A los pacientes que presentan una discapacidad leve y no tienen antecedentes de enfermedades cardiovasculares, psicosis, depresión, insuficiencia renal o hepática [53] y son conscientes del riesgo incrementado que tienen los agonistas dopaminérgicos de causar efectos secundarios (y aun así prefieren no tomar tres dosis diarias de levodopa), se les podría ofrecer una prueba con agonistas dopaminérgicos (Figura).

Si la progresión de la enfermedad da lugar a una respuesta motora insuficiente, tanto los pacientes tratados como los no tratados con levodopa podrían sustituir o combinar sus terapias actuales con dosis de levodopa no superiores a 600 mg/día. Dependiendo de la discapacidad del paciente, sería posible administrar un IMAO-B y/o un agonista dopaminérgico junto con 300 mg/día como máximo de levodopa (Figura). Aunque algunos efectos secundarios son idiosincrásicos, la probabilidad de experimentar efectos adversos aumenta con la cantidad de medicación tomada (especialmente con dosis altas de agonistas dopaminérgicos) [53]. Por lo tanto, si se notifican efectos secundarios de los agonistas dopaminérgicos, éstos deberían reemplazarse por la monoterapia con levodopa.

Una vez que se observan fluctuaciones de la respuesta por primera vez, se sugiere combinar los tratamientos anteriores con safinamida, inhibidores de la catecol-O-metiltransferasa (ICOMT) o agonistas dopaminérgicos. También es posible la administración de rasagilina en combinación con levodopa si no se ha prescrito un IMAO-B anteriormente. La intensificación y el aumento de la frecuencia de las fluctuaciones de la respuesta requerirán un ajuste de la medicación oral y podrían incluir levodopa combinada con fármacos adyuvantes. En este punto, debe considerarse una terapia de rescate con apomorfina. Si se producen discinesias incapacitantes, debe considerarse cuidadosamente la administración de amantadina teniendo en cuenta sus efectos secundarios.

Progresión de la enfermedad y reducción de la ventana terapéutica

Las PcEP recién diagnosticadas e iniciadas en el tratamiento dopaminérgico suelen experimentar una fase de ’luna de miel’ de tres a cinco años, durante la cual los síntomas de la enfermedad no son demasiado incapacitantes [54,55]. Sin embargo, la EP es una enfermedad clínicamente heterogénea con mucha variación interindividual que incluye formas de progresión rápida y lenta [34,56]. El fenotipo motor y la respuesta motora a la medicación no son fijos y pueden cambiar con la progresión de la enfermedad, y presentar un aumento a lo largo del tiempo del porcentaje de casos con un fenotipo motor sin temblores [57].

Con la progresión de la EP, los preparados sin levodopa, como los IMAO-B y los agonistas dopaminérgicos, tanto solos como en combinación, suelen mostrar limitaciones para proporcionar una buena respuesta motora. De esta forma, después de dos o tres años de tratamiento, la mayoría de los pacientes necesitará iniciar el tratamiento con levodopa [33]. Estos pacientes, y los que hasta entonces sólo habían tomado levodopa, suelen notar una disminución de la duración de los beneficios de cada dosis con el paso del tiempo [35,58,59]. Si bien la levodopa proporciona un beneficio terapéutico a lo largo de todo el trascurso de la EP [60], serán necesarias dosis más altas y más frecuentes en algún momento del tratamiento. La discinesia inducida por la levodopa se observa con frecuencia y suele producirse en el momento de máxima concentración de levodopa en el cerebro [4,34].

Cuando se prescribe por primera vez, la levodopa suele administrarse tres veces al día, lo que proporciona concentraciones adecuadas de dopamina durante las horas del día [61,62]. El deterioro gradual de la respuesta motora a cada dosis de levodopa, acompañado de la reaparición de síntomas motores entre cada dosis (temblor, bradicinesia, rigidez y problemas de la marcha), suele denominarse ’wearing off’ o ’end-of-dose deterioration’ [63,64]. También pueden aparecer síntomas no motores, como ansiedad, fatiga, tristeza, sudoración, disnea, dolor, piernas inquietas, parestesias y otros síntomas que son más difíciles de definir para el paciente o de reconocer como fluctuantes [60,65].

Todos estos problemas están relacionados, principalmente, con la farmacocinética y la farmacodinámica del uso de levodopa a largo plazo [58,59,62]. La progresión de la enfermedad se asocia a una disminución de la llamada ’respuesta de larga duración’ a la levodopa y a una incapacidad para almacenar el exceso de dopamina acumulado por las dosis repetidas de medicación dopaminérgica [58, 59]. Una vez que esta respuesta de larga duración ha disminuido considerablemente o se ha perdido, la corta vida media plasmática de los preparados actuales de levodopa es insuficiente para cubrir la llamada ’respuesta de corta duración’ (respuesta antiparkinsoniana paralela a los niveles plasmáticos de levodopa) [58].

Durante la fase de agotamiento de la dopamina en la EP, las dosis intermitentes de levodopa dan lugar a marcadas fluctuaciones en los niveles de dopamina estriada, al contrario de los niveles estables que se encuentran en condiciones normales [66]. La disponibilidad sináptica pulsátil de la dopamina conduce a cambios moleculares y neurofisiológicos subyacentes a la aparición de las fluctuaciones motoras [58,66]. Este fenómeno, que puede verse aún más complicado por el vaciado gástrico errático de la levodopa, se considera responsable de la respuesta de ’wearing off’ [58,66]. A su vez, los cambios progresivos de receptores y neurotransmisores que se producen en el cerebro, asociados a la estimulación dopaminérgica fásica, se consideran responsables de las discinesias [34,67]. Varios estudios preclínicos y clínicos muestran una mejoría de las discinesias con fármacos antiglutamatérgicos [68-70]. Se ha demostrado que la hiperfunción de las vías glutamatérgicas y de los receptores del N-metil-D-aspartato en las neuronas eferentes estriadas también está asociada a la estimulación dopaminérgica crónica no fásica que contribuye a la patogenia de las discinesias [34,54,71].

Por el contrario, las pruebas aportadas por estudios como COPPADIS o CamPaIGN demostraron que las complicaciones motoras son relativamente comunes después de dos años de EP y no confieren necesariamente un pronóstico negativo [72,73]. Así pues, tras un período variable de buena respuesta al tratamiento dopaminérgico, generalmente entre dos y cinco años [54,55], y sin tener en cuenta la modalidad de inicio del tratamiento, se produce una reducción progresiva de la ventana terapéutica de las dosis de levodopa hasta en el 50% de los pacientes. Éstos suelen desarrollar fluctuaciones en la respuesta a la farmacoterapia dopaminérgica, acompañadas o no de discinesias [59,60].

Reconocimiento de las fluctuaciones en la respuesta a la levodopa

Los primeros signos de reaparición de los síntomas parkinsonianos no están bien establecidos ni son los mismos para todas las PcEP que experimentan el fenómeno de ’wearing off’ [60]. Mientras que para algunas personas los primeros signos se caracterizan por el retorno de los síntomas motores parkinsonianos clásicos, para otras, los síntomas no motores también podrían surgir de forma independiente o combinada [60,65]. Los médicos deberían preguntar rutinariamente sobre la presencia recurrente de estos signos próximos o en el momento de la siguiente dosis de la medicación [60]. Los estudios clínicos que utilizan escalas adecuadas han demostrado que estas fluctuaciones pueden producirse, incluso, de forma subclínica en pacientes que, por lo demás, niegan padecerlas cuando se les pregunta [61,74].

Se ha propuesto una herramienta para identificar y cuantificar el paralelismo entre las fluctuaciones neuropsiquiátricas y las motoras con el fin de facilitar la autoevaluación del estado de las PcEP durante las fases de on-off [75]. Para ello, los pacientes y sus cuidadores deben registrar una historia clínica detallada para identificar diferentes problemas, como la infradosificación, los signos motores y no motores, las fluctuaciones y los efectos secundarios de la medicación [54]. A su vez, el uso de diarios de autoinforme y dispositivos portátiles podría servir de ayuda en el análisis de los síntomas recurrentes de las PcEP.

Tratamiento de las fluctuaciones de la respuesta

Se pueden aplicar varias estrategias cuando la fase de ’luna de miel’ termina y los pacientes empiezan a experimentar una respuesta de ’wearing off’ a la medicación dopaminérgica [1,3,76]. Las más utilizadas son: a) la fragmentación de la dosis de levodopa oral para ajustar el momento y la cantidad de dosis; y b) el aumento de la vida media de la levodopa entre dosis utilizando fármacos adyuvantes [1,3,54,76].

Fragmentar la dosificación de la levodopa podría ayudar durante un período de tiempo limitado –por ejemplo, tomar cuatro en lugar de tres dosis de levodopa–, ya que el paciente suele necesitar una modificación de la cantidad total de levodopa diaria para evitar dosis ineficaces y discinesias [77,78]. En cuanto al uso de medicamentos adyuvantes, la administración estable de levodopa en el cerebro podría ayudar a restaurar los niveles fisiológicos de dopamina y reducir el riesgo de fluctuaciones motoras [34]. Las terapias combinadas de levodopa con IMAO-B, ICOMT o agonistas dopaminérgicos mejoran la transmisión dopaminérgica, reducen las dosis necesaria de levodopa y muestran un mejor control de las complicaciones motoras que puedan surgir como consecuencia del perfil farmacocinético subóptimo de la levodopa convencional [56,58,79]. Además, los agentes de doble efecto, como la safinamida, un IMAO-B y modulador del glutamato, deberían poder ayudar a reducir las discinesias inducidas por la levodopa en pacientes con EP moderada o grave [69,80].

Una opción práctica y útil para los pacientes que empiezan a presentar fluctuaciones de cualquier tipo es el uso de medicación adyuvante (Figura) [54]. Ésta puede ayudar a mantener un número limitado de dosis diarias (tres o cuatro), con menos riesgo de dosis ineficaces y una cantidad relativamente baja de levodopa diaria total, si bien no evita el aumento del riesgo de discinesias [76]. Los medicamentos complementarios incluyen el uso de IMAO-B (selegilina o rasagilina), ICOMT (entacapona o opicapona), agonistas dopaminérgicos (ropinirol, pramipexol o parche transdérmico de rotigotina) o fármacos combinados, como la safinamida (IMAO-B + modulador glutamatérgico) [33,69,77]. En un estudio reciente se ha observado que el uso de agonistas dopaminérgicos o IMAO-B como terapia adyuvante inicial es preferible al uso de ICOMT. Los IMAO-B presentaron un control de la enfermedad equivalente al de los agonistas dopaminérgicos, por lo que debería darse más importancia al uso de estos inhibidores [81].

Los estudios doble ciego y observacionales a gran escala han demostrado que la safinamida se tolera bien y tiene un efecto beneficioso sobre algunos de los síntomas no motores que acompañan a la EP, así como un posible efecto beneficioso a largo plazo sobre las discinesias relacionado con sus propiedades moduladoras glutamatérgicas [69,82]. También puede utilizarse en combinación con la amantadina [69,82].

Existen nuevas preparaciones de levodopa en proceso para optimizar las terapias con levodopa oral y superar las limitaciones de las formulaciones convencionales, al tiempo que proporcionan un control sintomático eficaz [62,74,83,84].

Diferentes preparaciones de levodopa se han probado en pacientes con EP avanzada [62,84]. Aun así, los estudios futuros deberán intentar correlacionar los niveles plasmáticos estables de levodopa con un efecto protector frente a las fluctuaciones.

Es posible que llegue un momento en el que la medicación administrada en forma de comprimidos, cápsulas o parches ya no funcione bien para controlar las fluctuaciones motoras y las discinesias. Es entonces cuando se pueden considerar otras posibles soluciones, como la estimulación cerebral profunda, el gel intestinal continuo de levodopa-carbidopa y la infusión subcutánea continua de apomorfina [85,86].

Conclusiones

En la actualidad, las terapias disponibles pretenden preservar la autonomía de las PcEP durante el mayor tiempo posible. Por este motivo, las PcEP en la fase inicial de la EP deberían comenzar su tratamiento tan pronto como se detecte cualquier discapacidad, independientemente de la medicación de elección. Con la progresión de la enfermedad se prescriben de forma rutinaria diferentes combinaciones de levodopa, IMAO-B o safinamida, agonistas dopaminérgicos y amantadina para controlar adecuadamente los síntomas motores y no motores de la EP, y reducir al mínimo los posibles efectos secundarios. Desafortunadamente, el fenómeno de ’wearing off’ es difícil de evitar en las PcEP que reciben tratamiento con levodopa durante varios años. Si bien existe un esfuerzo global para ampliar la biodisponibilidad de la levodopa, los médicos deberían prestar especial atención a la aparición de cualquier fluctuación de los síntomas de la EP mediante un control rutinario de sus pacientes. Por el momento, el uso de medicación complementaria debería ayudar a recuperar un estado estable de la enfermedad. Dada la creciente evidencia de respuestas variables que dependen del tipo de paciente, en necesario continuar con investigaciones clínicas adicionales para ayudar a definir algoritmos personalizados de tratamiento.

Agradecimientos:

Agradezco las lecciones prácticas y humanitarias recibidas de mis pacientes. CDM Barcelona (España) proporcionó apoyo profesional de redacción médica y editorial, financiado por Zambon (España).

Funding Statement

Fuente de financiación: El autor no recibió apoyo financiero para la investigación y/o la autoría de este artículo. Zambon (España) financió la publicación de este artículo.

Rev Neurol. 2022 Oct 31;75(Supl 4):S1–S10. [Article in English]

Pharmacological management of Parkinson’s disease motor symptoms: update and recommendations from an expert

Jaime Kulisevsky 1,✉

Abstract

Introduction.

Parkinson’s disease (PD) is a neurodegenerative multisystemic disorder that affects approximately 1% of the population over 55 years old, with the mean age of onset at 60 years old, and the prevalence of the disease constantly growing.

Development.

PD is a progressive disease characterized by motor and non-motor symptoms that compromise patients’ daily activities. It has a variable profile of onset and clinical evolution. Although currently available treatments have failed to clinically demonstrate neuroprotective properties, most motor symptoms are acceptably managed with dopaminergic medication. More than 50 years after launching levodopa, it remains the most effective treatment of motor symptoms in PD, able to provide sustained benefit throughout the entire course of the disease. Nevertheless, after two to three years of treatment, certain fluctuations start to appear in motor and non-motor responses to different doses of levodopa. Early identification and treatment of these fluctuations have a strong positive impact on the quality of life of the patient. Frequently accompanied by involuntary movements, proper control of fluctuations requires periodical adjustments of the medication and expert supplementation with dopaminergic and non-dopaminergic adjuvants.

Conclusions.

The main purpose of this work is to offer a practical, updated guideline for neurologists regarding the use of dopaminergic agents from the initial stages of PD. Special emphasis is placed on the critical period after the end of the ‘honeymoon’ phase when variations in the symptomatology presented by each patient appear, forcing re-adjustment of the medication to fit their individual needs.

Key words: Algorithm, Levodopa, MAO-B inhibitors, Motor fluctuations, Parkinson’s disease, Treatment

Introduction

Parkinson’s disease (PD) is a chronic neurodegenerative disorder pending a cure [1,2]. Therefore, the primary aims of PD treatment are keeping the patient functionally independent as long as possible, trying to improve both motor and non-motor symptoms, and striving for a balance between the most efficient and least harmful options. The ultimate goal of any management program is to improve the quality of life of the patient [3].

It is becoming increasingly clear that PD is not a single clinical pathological entity but a syndrome consisting of multiple disease states with different underlying mechanisms of neurodegeneration [4,5]. Accordingly, the development of more personalized therapies is facilitated [6]. Beyond specific genetic variants showing characteristic phenotypes (including age at onset, dystonia, motor complications, dyskinesias, and cognitive impairment) [7], different motor subtypes have been delineated in sporadic PD [6,8-10]. These include the tremor dominant, and the postural instability and gait difficulty subtypes [11-13].

Another classification of PD subtypes, based on cluster analysis of clinical features and biomarkers of initial PD patients (patients at the initial stages of the disease), defined three variants according to disease presentation, the effect of dopaminergic medication on motor symptoms and disease progression [8]. ‘Mild motor-predominant’ appears as the more frequent subtype (49-53%), characterized by young age at onset, good response to treatment, and slow disease progression. Next is the ‘intermediate’ subtype (35-39%), characterized by intermediate age at onset, moderate motor and non-motor symptoms, moderate to good dopaminergic response, and moderate progression. Finally, the ‘diffuse malignant’ subtype seems less frequent (from 9 to 16%), presenting a variable age at onset, REM sleep behavior disorder, mild cognitive impairment, orthostatic hypotension, severe motor symptoms, early gait problems, and rapid progression of motor and cognitive deficits [6]. These patients also showed a profound dopaminergic deficit, increased atrophy in PD brain networks, and a more Alzheimer’s disease-like cerebrospinal fluid profile [6].

Although dopaminergic denervation is essential in the appearance and progression of motor and non-motor symptoms [14], abnormalities in other neurotransmitters are also key in the development of these symptoms and can be detected from early stages of PD. Both, alterations in cholinergic innervation and serotonin and noradrenergic deficiency are associated with several non-motor symptoms such as anxiety, depression, cognitive impairment, psychosis, and sleep disorders [15-18]. Glutamatergic hyperactivity following dopaminergic denervation is also implicated in the appearance of these symptoms, in addition to motor complications, development of levodopa-induced dyskinesia, and excitotoxic cell death of dopaminergic neurons in the substantia nigra pars compacta [19,20]. Therefore, it is simplistic to consider that PD therapy should be limited to trying to only restore the corticobasal ganglia circuit to normal by addressing dopaminergic deficit alone.

While therapies for people with PD (PwP) carrying hereditary genetic mutations have entered into clinical trials targeting kinase inhibitors in LRRK2-associated PD or enhancement of glucocerebrosidase activity in GBA-associated PD [21, 22], it is not clear whether sporadic PD subtypes should be treated differently.

A better understanding of underlying disease mechanisms, as well as identification of different phenotypes with implications for diagnosis, expected treatment response and prognosis, will help clinicians to incorporate personalized treatments into daily practice [6].

Meanwhile, it is key to acknowledge that PD is a highly heterogeneous disorder, and there is no such thing as ‘one-size-fits-all’ [8]. Thus, treatment should be: a) individualized, based on age, presumed motor phenotype, cognitive and mental status, degree of functional impairment, expectations, social and working conditions; and b) periodically adapted and corrected, based on the initial response to treatment and eventual side effects [3].

Initial treatment for motor symptoms

Neuroprotective approach

Neuroprotective treatments aim to prevent or arrest disease progression and secondary injuries by halting or delaying the loss of neurons. The development of a neuroprotective treatment that changes the natural course of a disease with an intervention is the goal for any neurodegenerative disease [3]. Common mechanisms behind neurodegeneration include oxidative stress, excitotoxicity, mitochondrial dysfunction, iron accumulation, apoptosis, deficit of neurotrophic factors, inflammation, and accumulation of aggregated pathogenic proteins [23-26]. Different mechanisms of neuroprotection have been hypothesized for monoamine oxidase-B (MAO-B) inhibitors such as selegiline and rasagiline [27]. These include preventing reactive oxygen species production and increasing neurotrophic and anti-apoptotic factors [28]. However, clinical studies have been unable to prove such beneficial effects [27]. A delayed start design trial with rasagiline showed some interesting indirect results, but these were not considered enough evidence of neuroprotection [3,29].

None of the compounds recently developed have conclusively been proven to modify the progression of PD. Clinical trials targeting α-synuclein accumulation with immunotherapy seemed to be promising [3,30]. Although more studies are ongoing, recent failures in achieving primary objectives (significant changes versus placebo in total Movement Disorder Society-Sponsored–Unified Parkinson’s Disease Rating Scale score) have somewhat diminished the initial enthusiasm for this strategy [31]. Actually, a common limitation of any disease-modifying strategy in PD is the lack of reliable biomarkers that are able to link the mechanisms of action of the intervention to the pathophysiology of the disease [3,32].

Pharmacologic interventions

First-choice treatment for PwP focuses on pharmacological dopamine replacement, which improves symptoms and quality of life [3]. Although there is no conclusive evidence that earlier symptomatic treatment may modify the course of the disease, there is no compelling reason to delay dopaminergic treatment in a patient exhibiting some disability. As was shown in the LEAP study, early initiation of treatment is potentially associated with positive effects on the quality of life of PwP, even when disability is negligible. Nevertheless, it is not mandatory to initiate a symptomatic treatment in those subjects exhibiting detectable symptoms without accompanying disability [29].

For those who need drug therapy, treatment can be started with any of the available medications: MAO-B inhibitors, dopamine agonists, and levodopa/carbidopa or levodopa/benserazide preparations. According to numerous guidelines and evidence-based reviews, several different strategies can be effective; but presently, there is no official consensus favoring any specific strategy [33]. Since there is insufficient comparative data to support one particular line of treatment, individualized therapies should be applied to PwP [3].

Monotherapy with MAO-B inhibitors is usually well tolerated in de novo PD, but it is limited to short periods of time in individuals with very mild disability. Dopamine agonists –such as the oral preparations of ropinirole or pramipexol and the transdermal rotigotine patch– exhibit a more robust and prolonged symptomatic effect [27,33]. It has been shown that PwP who tolerate monotherapy with dopamine agonists in their first years of treatment present fewer incidences of motor fluctuations and dyskinesias than those initially treated with levodopa, but with disease progression their efficacy decreases and most, if not all, PwP will need levodopa after three to five years of treatment [27]. By re-examining pivotal comparative studies of dopamine agonists vs. levodopa in initial PD, it was recently suggested that rather than delaying dyskinesias, dopamine agonists were mostly incapable of extending their effect beyond a relatively short period of time, providing less overall benefit than levodopa, although the levodopa-treated group had significantly more dyskinesias [34,35]. At the highest tolerable dose, dopamine agonists showed lower efficacy in improving motor symptoms and quality of life, had a less safe side effect profile than levodopa, and may have induced or worsened dyskinesias once PwP needed concurrent oral levodopa [27,34,35]. Although we should not overreact and demonize this valuable group of drugs, the use of dopamine agonists to improve symptoms of initial PD should be balanced against their relative lower potency and higher overall risk of side effects when compared to levodopa [27], specifically, psychosis, excessive daytime somnolence, leg edema, and impulse control disorders [36,37]. PwP should be carefully monitored as these side effects may lead to a risk of catastrophic financial, legal and psychosocial consequences, and severe withdrawal symptoms, such as anxiety and drug craving when PwP attempt to discontinue drug use [38].

Until recently, clinical guidelines for management of PD recommended a preferential use of dopamine agonists over levodopa as initial therapy. This was mainly based on the unsubstantiated belief that levodopa might promote oxidative stress and accelerate both motor complications and progression of the disease. Despite the recent guidelines recommending levodopa as the most effective therapy for the treatment of PD [33,39], the tendency to avoid initiating levodopa due to ‘levodopa phobia’ is still present in clinical practice and may be harmful or cause unnecessary delays in improving parkinsonian symptoms and quality of life [29,40]. Related to this, three large studies (ELLDOPA, PD-MED and LEAP) evaluated levodopa as a de novo treatment for PD, and none provided significant evidence against it [4, 27,29,41]. Moreover, observations on sub-Saharan African PD patients who had difficulties accessing the medication and remained untreated showed that delaying treatment did not reduce the likelihood of having motor complications and dyskinesias [34]. Thus, there is no contraindication in prescribing levodopa to newly diagnosed PwP, nor is there an indication to consider levodopa as the last treatment option after other dopaminergic drugs have proven insufficient for controlling motor symptoms.

Since fluctuations and dyskinesias are related to the disease duration rather than cumulative levodopa exposure, delaying levodopa treatment is no longer recommended [34]. Nevertheless, chronic treatment with high doses of short half-life preparations of levodopa are still associated with the development of dyskinesias, especially in younger PwP [42], and should be avoided to unnecessarily increase the risk of motor complications [4, 29,34].

Non-pharmacological interventions

There is growing evidence supporting the role of physical and mental activities, such as aerobic exercise, cognitive training, mindfulness and yoga, dance, and balance training, in improving both motor (gait, posture, balance, speech and swallowing) and non-motor outcomes (mood, cognition) in PD. These activities should be considered an integral part of the multidisciplinary management of PD and are useful and advisable from the early stages of PD [43-47].

Treatment of specific symptoms in initial Parkinson’s disease: tremor

Although trying anticholinergic agents such as trihexyphenidyl has been recommended for relatively young PD patients with predominant tremor symptoms, there is not enough evidence of their utility, and their use can be associated with adverse side effects, particularly related to cognition [48,49].

Based on newly uncovered inter-individual differences in the response of resting tremor to dopaminergic therapy, showing dopamine-responsive and dopamine-resistant resting tremor in PD, it is important not to force excessive doses of dopaminergic medication during treatment of PwP [50].

Algorithm of treatment for initial Parkinson’s disease

There are many approaches to initiating symptomatic treatment in PD. Published algorithms merely represent assistance guidelines that risk excluding PwP from the decision-making process. PwP should be informed of the various possibilities and advised that, in PD therapeutics, there is no such thing as ‘one-size-fits-all’ [8]. The driving force is quality-of-life improvement and maintenance, with a continuous effort to balance pragmatism with evidence-based rigor. PwP should also be cautioned that the combination of drugs of different classes to attain complementary benefits is a common practice in PD and does not necessarily correlate with the severity of the disease.

All antiparkinsonian drugs have side effects that can significantly reduce the quality of life of PwP. Thus, it is very important to assess the health conditions of PwP, and to recognize and adequately address the specific side effects of the type of drug or the combination of drugs used. Starting the treatment with levodopa allows substantial improvement of quality of life compared to symptomatically less predictable drugs [27,29]. Among available dopaminergic agents, levodopa promotes better functional response but increased risk of causing dyskinesias at high doses [27,34]. For this reason, a useful strategy could be to start with low doses of levodopa (no more than 300 or 400 mg/ day) titrating to the therapeutic threshold, and reserve other drugs as adjunctive treatments for later in the disease course [51]. Most initial PD patients, regardless of their degree of disability, will exhibit a consistent motor benefit and good tolerance to medication when slowly titrated (during a period of two to three weeks) to levodopa 100 mg three times a day (Figure). Patients can be advised to take domperidone for a few days if they experience nausea. Doses above 30 mg/daily should only be prescribed after careful consideration of its potential cardiotoxic effects [52].

Figure.

Figure

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Treatment algorithm. MAO-B: monoamine oxidase-B; COMTI: catechol-o-methyl transferase inhibitors; DA: dopamine agonist; FD: functional disability. aAt the present state of knowledge, sooner or later, all subjects with PD will need levodopa treatment; there is no compelling reason to avoid prescribing levodopa from the early stages of the disease or to delay its introduction at the expense of the subject‘s functionality.

For those patients exhibiting minimal disability, a test with a MAO-B inhibitor may be justified. Patients exhibiting mild disability who have no history of cardiovascular diseases, psychosis, depression, renal or hepatic insufficiency [53] and are aware of the higher risks of side effects of dopamine agonists, and still prefer not to take three daily doses of levodopa, could be offered a test with dopamine agonists (Figure).

If the progression of the disease results in an insufficient motor response, both levodopa- and non-levodopa-treated patients could replace or combine their current therapies with doses of levodopa not higher than 600 mg/day. Depending on the patient’s disability, it would be possible to administer a MAO-B inhibitor and/or a dopamine agonist plus up to 300 mg/day of levodopa (Figure). Although some side effects are idiosyncratic, the probability of experiencing adverse events increases with the amount of medication taken (especially at high doses of dopamine agonists) [53]. As such, if side effects from dopamine agonists are reported, levodopa monotherapy should be implemented instead.

Once response fluctuations are noticed for the first time, a combination of the previous treatments with safinamide, COMTI (catechol-o-methyl transferase inhibitors) or dopamine agonists is suggested. Administration of rasagiline in combination with levodopa is also possible, if a MAO-B inhibitor has not been prescribed before. Intensification and increased frequency of the response fluctuations will require an adjustment of the oral medication, and could include levodopa combined with adjuvant drugs. At this point, a rescue therapy with apomorphine should be considered. If disabling dyskinesias occurs, administration of amantamide should be carefully considered while taking into account its side effects.

Progression of disease and narrowing of the therapeutic window

Newly diagnosed PwP initiated on dopaminergic therapy typically experience a ‘honeymoon’ phase of three to five years, during which time the symptoms of the disease are not too disabling [54,55]. However, PD is a clinically heterogeneous disease with much inter-individual variation, which includes rapidly and slowly progressive forms [34,56]. Motor phenotype and motor response to medication is not fixed and can change with disease progression, with an increase over time in the percentage of cases with a non-tremoric motor phenotype [57].

With the progression of PD, non-levodopa preparations like MAO-B inhibitors and dopamine agonists, both alone or in combination, generally show limitations in providing a good motor response. Thus, after two to three years of treatment, most patients will require initiation with levodopa [33]. These patients, and those who until then had only taken levodopa, will typically notice a decline in the duration of benefits from each dose with time [35,58,59]. Although levodopa provides a therapeutic benefit over the entire course of PD [60], higher and more frequent doses of levodopa are eventually needed. Levodopa-induced dyskinesia is frequently seen, typically occurring at the time of maximal levodopa concentrations in the brain [4,34].

When prescribed for the first time, levodopa is typically dosed three times daily, which provides adequate dopamine concentrations across daytime hours [61,62]. Gradual deterioration in the motor response to each dose of levodopa, accompanied by the re-emergence of motor symptoms between doses (tremor, bradykinesia, rigidity and gait problems) is commonly termed ‘wearing off’ or ‘end-of-dose deterioration’ [63,64]. Non-motor symptoms may also appear, including anxiety, fatigue, sadness, sweating, dyspnea, pain, restless legs, paresthesia and other symptoms that are more difficult for the patient to define or recognize as fluctuating [60,65].

All these issues are mainly related to the pharmacokinetics and pharmacodynamics of long-term levodopa use [58,59,62]. The progression of the disease is associated with a decrease in the so-called ‘long-duration response’ to levodopa and an inability to store the excess dopamine accumulated from repeated doses of dopaminergic medication [58,59]. Once this long-duration response is substantially diminished or lost, short plasma half-life of current levodopa preparations is insufficient to cover the so-called ‘short-duration response’ (antiparkinsonian response that parallels plasma levels of levodopa) [58].

During a dopamine-depleted state of PD, intermittent levodopa doses result in marked fluctuations in striatal dopamine, contrary to stable levels found under normal conditions [66]. Pulsatile synaptic availability of dopamine leads to molecular and neurophysiologic changes that underlie the appearance of motor fluctuations [58,66]. Further complicated by erratic gastric emptying of levodopa, this phenomenon is considered responsible for the ‘wearing-off’ response [58,66]. In turn, progressive receptor and neurotransmitter changes that occur in the brain, associated with phasic dopaminergic stimulation, are considered responsible for dyskinesias [34,67]. Several preclinical and clinical studies show improvement of dyskinesias with antiglutamatergic drugs [68-70], demonstrating that hyperfunction of the glutamatergic pathways and N-methyl-D-aspartate receptors on striatal efferent neurons are also associated with chronic non-physiologic dopaminergic stimulation that contributes to the pathogenesis of dyskinesias [34,54,71].

Conversely, evidence provided by studies such as COPPADIS or CamPaIGN showed that motor complications are relatively common after two years of PD and do not necessarily confer a negative prognosis [72,73]. Thus, after a variable period of good response to dopaminergic therapy, generally between two to five years [54,55], and disregarding the modality of treatment initiation, a progressive narrowing of the therapeutic window of levodopa doses occurs in up to 50% of patients, who typically develop fluctuations in response to dopaminergic pharmacotherapy accompanied or not by dyskinesias [59,60].

Recognizing fluctuations in the levodopa response

The first signs of a re-emergence of parkinsonian symptoms are neither well established nor the same for all PwP who experience the ‘wearing-off’ phenomenon [60]. While for some, the first signs are characterized by a return of classic parkinsonian motor symptoms, for others, non-motor symptoms could also emerge independently or in combination [60,65]. Clinicians should routinely inquire about the recurrent presence of these signs close to or coinciding with the time of the next dose of medication [60]. Clinical research studies using appropriate scales have shown that these fluctuations can even occur subclinically in patients who otherwise deny suffering from them when asked [61,74].

A tool to identify and quantify a parallelism between neuropsychiatric and motor fluctuations has been proposed to facilitate self-assessment by PwP of their PD state during ‘on-off’ conditions [75]. For this, a detailed clinical history should be recorded by patients and their caregivers to identify different problems, such as underdosing, motor and non-motor signs, fluctuations, and side effects to medication [54]. Additionally, the use of self-reporting diaries and wearables could help analyze recurrent PD symptoms in individual PwP.

Treatment of response fluctuations

Several strategies can be applied when the ‘honeymoon’ phase ends and patients begin to experience a ‘wearing-off’ response to dopaminergic medication [1,3,76]. The most commonly used ones are a) fragmentation of levodopa dosing to adjust the timing and dosing of oral levodopa; and b) increasing the half-life of levodopa between doses using adjunctive drugs [1,3,54,76].

Fragmentation of levodopa dosing could help during a limited period of time –for instance, taking four instead of three doses of levodopa– as the patient generally requires modification of the total amount of daily levodopa to avoid ineffective doses and dyskinesias [77,78]. Regarding the use of adjunctive medication, stable delivery of levodopa to the brain might help restore physiological levels of dopamine and reduce the risk of motor fluctuations [34]. Combination therapies of levodopa with MAO-B inhibitors, COMTI or dopamine agonists enhance dopaminergic transmission, reduce doses of levodopa and show better control of motor complications that may arise as a consequence of the poor pharmacokinetic profile of conventional levodopa [56,58,79]. Additionally, double-effect agents such as safinamide, a MAO-B inhibitor and glutamatergic modulator, should help reduce levodopa-induced dyskinesias in patients with moderate to severe PD [69,80].

A practical, useful option for patients who start to exhibit either motor or non-motor fluctuations, or both, is the use of adjunctive medication (Figure) [54]. This may help maintain a limited number of daily doses (three or four), with less risk of ineffective doses and a relatively low amount of total daily levodopa, although it does not avoid augmenting the risk of dyskinesias [76]. Adjunctive medications include the use of MAO-B inhibitors (selegiline, rasagiline), COMTI (entacapone, opicapone), dopamine agonists (ropinirole, pramipexole, transdermal rotigotine patch), or combined drugs such as safinamide (MAO-B inhibitors + glutamatergic modulator) [33,69,77]. A recent study has found using dopamine agonists or MAO-B inhibitors as initial adjuvant therapy was preferable to using COMTI. Considering MAO-B inhibitors presented disease control equivalent to dopamine agonists, more importance should be given to the use of these inhibitors [81]

Large double-blind and observational studies have shown that safinamide is well tolerated and has a beneficial effect on some of the accompanying non-motor symptoms of PD as well as a possible long-run beneficial effect on dyskinesias related to its anti-glutamatergic properties [69,82]. It can also be used in combination with amantadine [69,82].

New preparations of levodopa are in progress to optimize oral levodopa therapies and overcome the limitations of conventional formulations, while providing effective symptomatic control [62,74,83,84].

Different preparations of levodopa have been tested in patients with advanced PD [62,84]. Still, future studies should try to correlate stable plasmatic levels of levodopa with a protective effect against fluctuations.

There may come a time when medication taken as tablets, capsules or patches no longer works well to control motor fluctuations and dyskinesias. This is when other possible solutions may be considered, such as deep brain stimulation, continuous levodopa-carbidopa intestinal gel, and continuous subcutaneous apomorphine infusion [85,86].

Conclusions

Currently, available therapies aim to preserve the autonomy of PwP as long as possible. For this reason, PwP in the initial stage of PD should start their treatment as soon as any disability is detected, regardless of the medication of choice. With the progression of the disease, different combinations of levodopa, MAO-B inhibitors or safinamide, dopamine agonists and amantadine are routinely prescribed to properly control motor and non-motor PD symptoms, and reduce to a minimum any potential side effects. Unfortunately, avoiding the ‘wearing-off’ phenomena is hardly possible for those PwP under levodopa treatment for several years. Although there is a global effort to extend levodopa bioavailability, clinicians should pay close attention to the onset of any PD symptom fluctuations by routinely checking on their patients. For now, the use of adjunctive medication should help regain a stable state. Based on the increasing evidence of patient-dependent responses to therapy, further clinical investigations are required to assist in defining personalized algorithms of treatment.

Acknowledgments:

I am grateful for the practical and humanitarian lessons received from my patients. CDM Barcelona (Spain) provided professional medical writing and editorial support, funded by Zambon (Spain).

Funding Statement

Funding: The author received no financial support for the research and/or authorship of this article. Zambon (Spain) funded the publication of this article.

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