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. 2021 Aug 28;46(8):889–893. [Article in Chinese] doi: 10.11817/j.issn.1672-7347.2021.200351

胍丁胺与糖脂代谢

Agmatine and glycolipid metabolism

ZHANG Yanpei 1,2, YUAN Shuqiao 2, CHE Tuanjie 3, HE Jinchun 1,2,✉
Editor: 陈 丽文
PMCID: PMC10929974  PMID: 34565735

Abstract

The prevalence of abnormal glucose and lipid metabolism and its relevant diseases has increased year by year, and it has become a problem that threatens human health. Therefore, finding a more effective way to prevent and treat diseases related to abnormal glucose and lipid metabolism has become an urgent public problem. Agmatine is a polyamine substance which widely presents in mammals.It is a metabolite produced by decarboxylation of L-arginine under the action of arginine decarboxylase, hence also known as decarboxylated arginine. Its biological effects have been confirmed. Previous studies have shown that agmatine possesses anti-diabetic effects in diabetic animals. Agmatine not only increases the insulin secretion form β-pancreatic cells to inhibit the hyperglycemia, but also attenuates insulin resistance in rats. Agmatine also plays a positive role in lipid metabolism disorders and related diseases by modulating lipid metabolism and fatty acid oxidation.

Keywords: agmatine, diabetes, hyperlipidemia

胍丁胺是L-精氨酸经过精氨酸脱羧酶脱羧基作用后生成的一种内源性多胺，广泛存在于哺乳动物体内，主要由埃希菌、拟杆菌、肠杆菌菌属等肠道微生物代谢生成[1]。近年来胍丁胺抗炎、抗凋亡以及细胞保护等生物学作用逐渐得到重视[2]，并被广泛应用于创伤、休克、脓毒血症及神经退行性病变等的治疗以及器官保护。此外，胍丁胺在糖脂代谢中的作用也处于不断研究当中。为给糖脂代谢相关疾病的治疗提供新的思路，笔者将对胍丁胺的生物学作用及其与糖脂代谢的研究进展作一综述。

1. 胍丁胺的生物学作用

胍丁胺作为一种天然产物，自1910年首次被发现到现在已有100多年的历史。研究[3]显示，胍丁胺是一种新型的神经调节剂和神经递质。哺乳动物体内胍丁胺合成和代谢的调节机制逐步被揭示，胍丁胺在多胺代谢、神经递质系统和一氧化氮(NO)合成等多个分子靶点上具有特殊的调节作用，这些发现为其广泛应用提供了研究基础[4]。研究[5-7]表明：胍丁胺具有普遍的细胞保护作用，比如在神经、肾、心以及胃等的细胞保护方面都发挥着重要作用。外源性胍丁胺在糖尿病、动脉粥样硬化、神经退行性疾病以及抑郁症等许多复杂的疾病治疗中所发挥的积极作用也已在动物模型[2, 8]中得到证实。同时，胍丁胺作为一种由精氨酸脱羧生成的内源性多胺，还可以通过对线粒体的保护作用实现对脂肪酸代谢的调节。除此之外，胍丁胺在二甲双胍的抗衰老作用中也扮演重要角色[1]。胍丁胺的化学结构[9]如下：

graphic file with name ZhongNanDaXueXueBaoYiXueBan-46-8-889-g001.jpg

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2. 胍丁胺与糖代谢

胍丁胺除了作为胰岛素替代物之外，许多年来其在哺乳动物糖代谢中的生理作用以及在相关疾病治疗中的应用一直处于被忽视的地位[9-10]。这主要是由于在20世纪90年代之前难以证明哺乳动物体内精氨酸脱羧酶的活性，因而导致许多人认为哺乳动物并不产生胍丁胺[4]。直到1994年在哺乳动物大脑中发现了胍丁胺和有活性的精氨酸脱羧酶，这个错误才得到纠正，并在当时引发了一系列对胍丁胺研究的热潮[3]。

胍丁胺对1型和2型糖尿病动物都具有抗糖尿病作用[11]。胍丁胺主要通过以下几种方式实现对葡萄糖稳态的调节。

1)对终末器官的直接胰岛素样作用。胍丁胺的直接胰岛素作用是在1981年提出的，人工制备的胍丁胺衍生物——长链甲酰胍丁胺在小鼠体内同样具有降低血糖的作用[12]。但至今鲜有学者对其进行深入探究，其发生机制需要进一步研究，并评估将其广泛应用的可能性。

2)促进胰岛β细胞分泌胰岛素的作用[13]。胰岛β细胞分泌胰岛素与三磷酸腺苷(adenosinetriphosphate，ATP)和二磷酸腺苷(adenosinediphosphate，ADP)的比值有关，ATP/ADP比值升高，引起胰岛β细胞膜上ATP敏感的钾通道(KATP)关闭，细胞内K+积累引发细胞膜发生去极化，从而使Ca2+内流增加并引起胰岛素向细胞外分泌增多[14]。Shepherd等[15]的研究提示一定浓度的胍丁胺对ATP敏感的钾通道具有抑制作用。这些研究提示胍丁胺通过直接抑制KATP通道的方式发挥促进胰岛素分泌的作用。

3)激活咪唑啉受体发挥降血糖作用，目前对该作用的研究较为广泛。胍丁胺是一种内源性胺，作为咪唑啉受体的内源性配体可与其作用靶点结合[3]。咪唑啉受体现有I1、I2和I33种亚型，分别具有不同的作用[8]。研究[16]认为：I3咪唑啉受体通过对KATP的抑制作用调节胰岛β细胞分泌胰岛素，并进一步影响糖代谢。这与上述胍丁胺的作用方式一致，而胍丁胺作为咪唑啉受体的内源性配体，其具体作用机制及此二者在发挥作用时的联系还需要进一步探索。胍丁胺激活I2咪唑啉受体也可以影响血浆葡萄糖的浓度。在链脲佐菌素 (streptozotocin，STZ)诱导的1型糖尿病样大鼠中，胍丁胺能够降低外周血浆葡萄糖的浓度，并且这种作用具有剂量依赖性[17]。进一步的研究[17-18]发现胍丁胺在胰岛素缺乏的情况下，其降血糖作用主要通过以下方式实现：胍丁胺激活I2咪唑啉受体从而促进STZ诱导的1型糖尿病样大鼠分泌β-内啡肽。β-内啡肽能够增强葡萄糖转运蛋白和降低与糖异生相关的PEPCK基因的表达，通过增加葡萄糖的利用及抑制糖异生来降低血浆葡萄糖的浓度[19-20]。在此降糖过程中并不涉及胰岛素，胍丁胺也并未改变胰岛素的浓度。

胍丁胺除了在胰岛素缺乏的情况下能够通过激活I2咪唑啉受体降低大鼠血糖外，还能在果糖诱导的胰岛素抵抗大鼠中发挥降低血浆葡萄糖的作用，并且这种作用仍然与I2咪唑啉受体的激活有关。研究[21]发现：未切除双侧肾上腺的胰岛素抵抗大鼠，经注射胍丁胺后血浆葡萄糖降低。这是因为胍丁胺激活I2咪唑啉受体促进β-内啡肽的释放，并刺激周围组织的阿片受体，从而增加胰岛素抵抗大鼠体内葡萄糖的利用[19]；而在双侧肾上腺切除的2型糖尿病大鼠中，注射胍丁胺后仍会出现血浆葡萄糖降低，并且在I2咪唑啉受体拮抗剂存在时这种作用会受到抑制。这提示胍丁胺也可以直接激活咪唑啉受体在2型糖尿病大鼠中发挥积极作用。

除了在1、2型糖尿病样大鼠模型中表现出的降血糖作用之外，胍丁胺在葡萄糖代谢异常相关疾病中也具有重要作用。Song等[22]发现：胍丁胺在体外高糖条件下能降低与细胞衰老相关的白细胞介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)等促炎细胞因子的表达和β-半乳糖苷酶的活性，并通过激活转录因子p53和抑制转录因子p21来改善神经元细胞衰老。此外，胍丁胺还能减轻2型糖尿病诱发的阿尔茨海默病样改变，对糖尿病神经病理性疼痛大鼠亦有镇痛作用[23-24]。

3. 胍丁胺与脂代谢异常及其相关疾病

为探究胍丁胺在脂代谢异常及其相关疾病中的作用，科学家们进行了一系列的研究。多位学者[25-26]于2006年和2014年分别进行了两项综合研究，发现胍丁胺可适度降低组织中游离脂肪酸和三酰甘油(triacylglycerol，TG)的含量，同时由高脂饮食所引起的与肥胖相关的代谢综合征和激素水平紊乱也可以通过持续摄入胍丁胺来得到改善。线粒体是参与脂肪酸氧化过程的主要细胞器，胍丁胺能够直接刺激脂肪酸在肝线粒体中的氧化[27]。胍丁胺上调腺苷酸环化酶激活cAMP依赖性蛋白激酶A(protein kinase A，PKA)信号通路，从而使由脂肪酸氧化介导的体重增长，肉碱(carnitine)生物合成增加，在促使长链脂肪酸从细胞质转运至线粒体进行β-氧化中起重要作用[28]。此外，也有研究[1]结果证实了在二甲双胍的抗衰老作用中，细菌的代谢产物胍丁胺起关键作用，而这个作用主要是通过参与脂肪酸的氧化和脂质代谢来发挥的。

2014年El-Awady等[29]构建了高脂血症家兔动物模型来对胍丁胺的作用进行研究，实验显示：经胍丁胺干预后高胆固醇饲料喂养诱导升高的家兔血清总胆固醇(total cholesterol，TC)、低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)和NO浓度显著降低，同时显著提高了高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)的水平。实验结果显示胍丁胺可以减轻由高脂饮食喂养诱导的动脉粥样硬化。之后，在2017年进行的一项探究胍丁胺在ApoE基因敲除小鼠中的抗动脉粥样硬化作用的研究同样发现：长期服用胍丁胺可抑制ApoE-/-小鼠的动脉粥样硬化，显著提高了实验小鼠血清中高密度脂蛋白(high density lipoprotein，HDL)的含量[30]。此外，该研究还发现多种与胆固醇的生物合成和肝脂肪酸的氧化有关的mRNA水平也受到胍丁胺的影响，胍丁胺上调了与脂肪酸向线粒体转运和催化脂肪酸代谢相关酶的表达，这项结果提示胍丁胺在分子水平上影响了大鼠肝内脂质氧化代谢过程，促进了大鼠肝脂肪酸的氧化[30]。这两项研究都发现了胍丁胺对脂质代谢和脂蛋白代谢异常的作用，且许多证据[31-32]表明HDL具有抗动脉粥样硬化的功能，这些结果提示胍丁胺通过增加HDL的含量来抑制动脉粥样硬化的发生发展。遗憾的是，其中具体的作用机制等并未有深入研究，希望未来能通过进一步研究探清其机制并逐步实现应用。

尽管已经发现胍丁胺在脂代谢方面具有有利作用，对于因脂代谢异常加重的动脉粥样硬化的发生发展也有抑制作用，但缺少深入的研究去探讨其确切机制，反而对于胍丁胺的抗氧化能力或对诱导性一氧化氮合酶的抑制作用研究更为广泛。

在高脂血症家兔动物模型[29]中，胍丁胺显著抑制高脂诱发的家兔动脉粥样硬化病变区的扩大并降低内膜与中膜的比值(I/M)，显著改善了动脉粥样硬化引起的内皮功能障碍。内皮功能障碍是早期动脉粥样硬化的重要特征，主要体现在内皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase，eNOS)活性减弱与NO生物利用度降低，同时诱导型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase，iNOS)可能加重动脉粥样硬化的发展[33]。胍丁胺作为一种潜在的神经递质，能选择性抑制iNOS的表达，这也为胍丁胺作为内源性调节因子在调节NO合成中发挥重要作用提供了依据。这项研究首次揭示了胍丁胺具有改善高胆固醇血症引起的脂质过氧化和内皮功能损伤的能力。

4. 结 语

胍丁胺参与糖脂代谢、神经调节和神经保护等体内各种代谢，并具有多种生理功能。研究[34]显示胍丁胺对于神经性疼痛和抑郁等具有积极作用。总之，近年的研究使人们对胍丁胺的生物学作用有了更为全面的认识，并有助于进一步阐明其作用机制，将其与各种代谢相关疾病联系起来，从而通过更为深入的研究评估能否将其用于糖脂代谢异常及相关疾病的治疗中。近年来糖脂代谢异常人群逐年增多，慢性代谢性疾病已成为危害公众健康的主要疾病之一，寻找更为有效的诊疗思路具有一定的医学价值。目前的研究提示胍丁胺在糖脂代谢异常方面具有积极作用。希望在未来能研制出以胍丁胺为主要成分的对疾病预防、控制和治疗有效的药物，同时我们仍要考虑胍丁胺作为药物有效成分是否存在药物耐受、安全和其他潜在风险等问题。这些都需要在相关动物模型中进行进一步的研究来验证和阐明。

基金资助

甘肃省自然科学基金(1308RJZA218)；甘肃省中医药管理局科研课题(GZK-2017-50)；甘肃省戒毒管理局横向委托课题(2014-02)；甘肃省功能基因组与分子诊断重点实验室开放课题(2016-001)。

This work was supported by the Natural Science Foundation of Gansu Province (1308RJZA218); the Research Project of Gansu Provincial Administration of Traditional Chinese Medicine (GZK-2017-50); the Horizontally Commissioned Project of Gansu Drug Rehabilitation Administration (2014-02)；the Open Project of Gansu Provincial Key Laboratory of Functional Genomics and Molecular Diagnosis (2016-001), China.

利益冲突声明

作者声称无任何利益冲突。

原文网址

http://xbyxb.csu.edu.cn/xbwk/fileup/PDF/202108889.pdf

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