持续气道正压通气对阻塞性睡眠呼吸暂停患者认知功能的影响

Abstract

Obstructive sleep apnea (OSA) is a kind of sleep-related breathing disorder, involving multiple organs and systems, which can lead to cognitive impairment. At present, the pathophysiological mechanism of cognitive impairment related to OSA is not clear. It is still unknown whether continuous positive airway pressure (CPAP) has therapeutic effect on cognitive impairment in patients with OSA. These patients repeatedly experience intermittent hypoxia and have sleep fragmentation, which results in abnormal brain structure and function, characterizing by extensive cognitive impairment. Appropriate CPAP can correct the abnormal pathophysiological process of OSA patients, restore brain structure and function to a certain extent, and improve cognitive function. Domestic OSA patients have poor acceptance and compliance to CPAP, while the therapeutic effect of CPAP depends on the timing of treatment and compliance, so many patients do not get effective treatment. Systematically expounding the influence of CPAP on the cognitive function of patients with OSA can help clinicians and patients improve their understanding of CPAP treatment and establish a correct concept of early and standardized treatment.

阻塞性睡眠呼吸暂停(obstructive sleep apnea，OSA)是睡眠期间反复发生上气道部分性或完全性阻塞而导致频繁的通气不足或呼吸暂停的睡眠呼吸疾病^[1]。该病可引起间歇性低氧、高碳酸血症以及睡眠结构紊乱，并可导致高血压、冠心病、心律失常、脑血管病、2型糖尿病等多器官、多系统损害^[2]。认知功能受损也是OSA的重要并发症，但临床医生和患者对OSA相关认知功能损害的认识不足，易错过早期干预的最佳时期，增加不必要的医疗负担。笔者拟从OSA相关认知功能损害及其机制、持续气道正压通气(continuous positive airway pressure，CPAP)对OSA的影响等方面综合阐述OSA患者的认知功能问题。

1. OSA患者认知功能损害

认知是脑的高级功能，指人脑接受外界信息，经过加工处理，转换成内在的心理活动，从而获取知识或应用知识的过程，包括记忆、语言、视空间、执行、计算和理解判断等方面。认知功能损害是指上述几项或者多项受损，当上述认知领域有2项或者2项以上受损，并影响个体的日常或社会能力时，考虑为痴呆。轻度认知功能损害(mild cognitive impairment)是介于正常衰老和痴呆之间的一种中间状态，表现为主诉或者知情者报告的认知损害，客观检查有认知损害的证据。目前关于OSA相关认知功能损害仍存在争议，一些早期研究^[3-4]认为OSA患者在认知测试中表现出来的轻度受损无现实意义，不影响实际生活；有人^[5]认为OSA引起包括记忆力、注意力、警觉性、执行功能、智力水平在内的广泛认知功能损害；也有研究^[6]发现OSA相关认知功能损害主要表现为执行功能损害，在复杂的社会生产活动中不能完成，驾驶、处理任务和社会关系等工作。OSA相关认知损害是广泛而复杂的，注意力、警觉性、长期记忆、视空间、执行功能等方面都存在不同程度的受损，其中注意力、警觉性损害可能与睡眠片段化程度相关，而全脑认知功能下降的程度可能与夜间低氧程度相关^[7]。有荟萃分析^[8]纳入6项队列研究，包含了19 940名研究对象，发现OSA患者视觉记忆和听觉记忆较正常对照者差，注意力、推理、理解、执行、学习等多个方面的能力也有所减弱，且这种认知功能受损有性别差异，女性更严重。Caporale等^[9]回顾了17项研究，发现OSA患者在认知功能广泛受损的同时，也存在头部解剖结构上的改变。研究认为：OSA是认知功能受损的独立危险因素，约27%的OSA患者合并轻度认知功能受损^[10]；阿尔茨海默症患者合并OSA的风险是同龄人的5倍，约有50%的初次诊断的阿尔茨海默症患者合并OSA^[11]。除了认知功能受损外，OSA患者常常合并情绪问题。一项荟萃分析^[12]发现：35%的OSA患者合并抑郁、焦虑症状，与单纯性鼾症患者、健康对照组相比，OSA患者报告自己注意力不集中，记忆和执行功能下降的问题更严重，情绪更难以控制，这都影响了患者的生活质量。但并不是所有研究结果都支持这一观点，一项研究^[13]调查了OSA患者执行功能损害的情况，发现执行功能是OSA患者认知功能受损的主要方面，呈现出中重度损害，尤其是刷新和流畅推理能力方面，且这种执行功能的下降与年龄和疾病严重程度无关。Idiaquez等^[14]在研究OSA患者认知功能损害与交感神经活动的关系中发现：无论是轻中度OSA患者还是重度OSA患者整体认知功能基本正常，但连线测验(the Trail Making-B，TMT-B)和额叶评估量表(the Frontal Assessment Battery，FAB)等反映执行功能的测试成绩却较差，提示OSA患者仅仅表现为执行功能受损。Canessa等^[15]发现：与年龄和教育匹配的对照组相比，重度OSA患者短期和长期言语记忆、空间构建能力、注意力、执行功能均受损，尤以执行功能受损最明显。而执行功能常常被看作是由前额叶调节的认知功能，重度OSA患者头部磁共振显示右侧额上回灰质体积降低，与执行功能明显下降相符。Castronovo等^[16]发现：与年龄和教育匹配的对照组相比，重度OSA存在以执行功能受损为主的认知损害。研究者用头部磁共振弥散张量成像(diffusion tensor imaging，DTI)检查患者的白质束，用DTI的部分各向异性评估作为功能单元一起工作的神经元组的完整性，发现重症OSA患者双侧顶叶和额叶的白质束部分各向异性降低，且与执行功能下降相关。O'Donoghue等^[17]研究了30例OSA患者脑代谢与认知功能的改变，发现患者日间嗜睡程度、认知功能、情绪均较对照组有显著差异；且额叶区N-乙酰天门冬氨酸(N-acetylaspartate，NAA)与胆碱(choline，Cho)比值和海马区Cho与肌酸(creatine，Cr)比值显著低于对照组，提示OSA患者存在额叶及海马区神经元损坏，而这些区域常与认知功能尤其是执行功能密切相关。

总体来说，多数研究明确了OSA对认知功能的损害，但对于OSA相关认知损害的领域、程度等问题说法各异，这可能与各研究中OSA患者的严重程度、年龄、受教育程度、本身知识储备、遗传背景不同相关。各研究者研究方法不同，没有公认统一的方法对OSA相关认知功能受损进行测量，目前存在的主观认知功能测试往往是受试者认知功能多个维度的共同体现等问题导致研究结果不同。未来仍需要大样本的随机对照试验对OSA相关认知功能受损进行深入研究。

2. OSA患者认知功能损害机制

OSA本身是一个复杂的病理过程，通常与多种疾病如肥胖、高血压、糖尿病和脑血管等共存。在研究OSA相关认知功能受损时，合并症可能作为混杂因素影响了研究结果，增加了研究难度。事实上，OSA可能通过夜间间歇性缺氧、氧化应激反应、睡眠片段化等导致全身微炎症状态而增加患高血压、糖尿病等疾病风险，从而使OSA患者认知功能受损进入恶性循环。因此，OSA对认知功能的损害可能涉及许多重叠的病理生理过程。

2.1. 间歇性低氧

OSA患者在睡眠中反复发生呼吸暂停、低通气事件，从而引起间歇性低氧、高碳酸血症。有低氧血症的OSA患者与不伴低氧血症的OSA患者相比，认知功能损害更明显，故缺氧是导致OSA患者发生认知功能损害的一个重要因素^[18]。认知功能主要与大脑皮层、海马、小脑等结构区域相关，该区域对缺氧特别敏感，最易受到缺氧的损害而引起脑功能低下，最终导致患者的认知功能障碍。低氧的程度越低、发生频率越高，则认知功能损害的程度越严重。低氧血症引起多个脑区特别是海马和额叶皮质的神经元损害，低氧血症和再氧合与缺血再灌注损伤类似，增加氧自由基和炎症反应^[19-20]。研究^[21]发现在OSA患者中维生素E、超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)和维生素B11水平较低，而同型半胱氨酸水平较高。这些受试者在注意力、执行功能、工作记忆、言语和延迟视觉记忆方面的表现也较差，且执行功能损害程度与维生素E以及SOD水平之间存在相关性。Smith等^[22]认为：炎症介质基因Toll样受体在慢性缺氧患者皮质和脑干中表达增加，可能与神经认知功能损害有关。Sapin等^[23]将小鼠分别暴露于间歇性缺氧环境1 d、6周及24周，发现慢性间歇性缺氧可能会引起背侧海马的小胶质细胞病变。氧化应激驱动的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(nicotinamide-adenine dinucleotide phosphate，NADPH)氧化酶增加亦可引起慢性间歇缺氧小鼠的空间学习障碍^[24]。脑红蛋白(neuroglobin，NGB)是一种在缺血再灌注脑损伤中表现出保护作用的神经球蛋白，将OSA小鼠NGB基因过表达后可以减轻其空间学习障碍，在水迷宫中的标准地点训练任务中，表现出空间学习能力保留，而暴露于间歇性低氧环境的野生型小鼠空间学习成绩降低。还有动物模型^[25]表明间歇缺氧模型特别容易发生额叶的神经元缺失，这可能与注意力的执行部分缺陷有关。一项研究^[26]对未治疗的OSA、慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)、失眠和睡眠剥夺对成人认知功能的影响进行了系统回顾和荟萃分析，并与对照组进行了比较，发现OSA和COPD均伴有注意、记忆、执行功能、精神运动能力(psychomotor ability)和语言能力的缺陷，提示缺氧/高碳酸血症可能是引起OSA患者这些缺陷的重要因素。OSA和睡眠剥夺患者都伴有注意力和记忆方面的缺陷，表明OSA患者的短期睡眠障碍可能导致这些方面的缺陷。视觉空间障碍是OSA特有的，提示睡眠障碍和缺氧/高碳酸血症以外的机制可能是引起视觉空间障碍的主要因素。这些研究结果表明与OSA相关的认知缺陷是多维的，不同的生理机制导致了不同的认知障碍。

2.2. 睡眠片段化

随着年龄的增长，睡眠结构会发生改变，OSA患病率及临床表现亦有不同。个体从中年到老年会经历慢波睡眠的减少，睡眠碎片化的增加，并建立一种新的睡眠模式，睡眠结构的改变是高龄人群认知功能减退的原因之一。OSA患者夜间反复出现睡眠呼吸暂停，导致睡眠结构紊乱，其中最突出的特征为睡眠片段化。睡眠片断化是指微觉醒次数增多，有效睡眠减少，睡眠效率降低。由于OSA患者认知缺陷与实验剥夺睡眠的健康个体之间的强烈相似性，目前许多研究认为睡眠片段化与OSA患者认知功能下降相关。一项荟萃分析^[13]总结了OSA患者认知功能障碍相关表现，认为OSA睡眠片段化越严重，注意力和警觉性损害可能越明显。Daurat等^[27]评估了28名OSA患者和29名健康对照的情景记忆、注意力，重点评估了空间和时间记忆，发现OSA患者的记忆受到强烈干扰，微觉醒次数可能是记忆缺陷的最佳预测因子，而注意力只受到轻微的影响。研究结果表明，短期记忆能力下降与大脑中对睡眠片段化特别敏感的区域之间存在联系，如海马区。一项研究^[28]评估了学龄前(3~5岁)儿童的行为和认知，分为对照组、打鼾组、轻度OSA组、中重度OSA组，与对照组相比，打鼾和轻度OSA受试者的行为较差。但对于某些行为，打鼾组和轻度OSA组甚至比中/重度OSA组更差。研究人员认为，OSA所致的某些行为障碍更可能是睡眠片段化所致，但目前的测量技术不能捕捉到更高程度的睡眠片段化。在大鼠模型^[29]中，持续的睡眠片段化对海马齿状回神经元细胞产生强烈的抑制作用，影响海马区参与管理的认知功能。睡眠片段化引起OSA患者认知功能障碍的机制之一是睡眠片段化可能参与了大脑额叶皮质功能紊乱，阻碍了夜间额叶皮质功能修复过程，进而引起了神经元细胞氧化应激，促进了神经元细胞及胶质细胞凋亡。在睡眠片段化大鼠模型中观察到空间学习能力受到损害，且与海马区锥体神经元的兴奋性下降、突触可塑性下降相关^[30]。睡眠片段化可引起广泛的脑部细微结构损害，如岛叶皮质、扣带回、腹内侧的前额叶皮质等损害，并破坏轴突的完整性，导致患者认知障碍^[31]。睡眠片段化也与神经炎症介导的神经认知功能障碍有关。Ramesh等^[32]用小鼠模型来评估在没有减少总睡眠时间的情况下反复中断睡眠对小鼠认知功能的影响。结果发现：空间学习能力下降、记忆力差与大脑皮质肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor α，TNF-α)含量增加相关；而TNF-α敲除小鼠没有嗜睡或神经认知功能障碍，用TNF-α中和抗体治疗的小鼠在睡眠片段化的情况下也没有出现嗜睡或神经认知功能障碍。睡眠结构异常还表现为夜间睡眠期间浅睡眠时间延长，深睡眠缩短。每个睡眠阶段所占的百分比的改变也会影响患者的认知功能，快动眼睡眠的缺失与情景记忆的下降有关。睡眠结构紊乱可能是认知功能损害的独立危险因素，但具体机制有待进一步研究。

3. CPAP对OSA相关认知受损的影响

CPAP是OSA患者的一线治疗手段，有助于消除睡眠期低氧状态，纠正睡眠结构紊乱，提高睡眠质量和生活质量，降低并发症发生率及病死率。但中国香港地区的一项研究^[33]表明：虽然OSA患病率很高，但78.7%的OSA患者对OSA相关后果没有正确认识，拒绝接受CPAP治疗；在同意接受CPAP治疗的患者中，仅有59%的患者在3个月之后仍坚持每晚4.6 h的治疗。由于患者对疾病的认识不足、治疗观念和习惯的原因、佩戴鼻罩所带来的不适与气流噪声对睡眠的直接影响，以及CPAP设备的售后和质量问题等，OSA患者对CPAP治疗的接受度和长期依从性很低。探讨CPAP对OSA相关认知受损的作用，有助于提高患者对CPAP治疗的接受度和长期依从性。研究^[15-17]表明CPAP可以改善OSA相关认知功能受损，恢复脑部形态，但CPAP治疗可以在认知功能的哪些方面起作用以及CPAP治疗频率、每晚使用时长对认知功能逆转的影响等问题尚不明确。一项来自复旦大学附属华山医院的荟萃分析^[34]发现：CPAP治疗可以改善OSA患者的认知损害，对注意力和信息处理速度有显著的治疗效果。Turner等^[35]研究了16名中度OSA患者，在CPAP治疗前和治疗3个月后用神经心理学问卷进行评估，发现使用CPAP 3个月后，患者的执行功能和记忆有显著改善，工作记忆、长期言语记忆和短期视觉空间记忆均有改善。

有研究^[36]将中重度OSA患者分为CPAP治疗+支持治疗组和单纯支持治疗组，采用CPAP治疗1个月后，OSA患者疲劳、困倦感明显下降，神经认知功能测试成绩上升，磁共振扫描可见右侧丘脑较治疗前更肥厚，这可能与脑干的神经可塑性改善相关。该研究认为经过1个月的CPAP治疗，神经结构的某些适应性改变、某些部位的神经元修复可以减少OSA患者白天过度嗜睡，减轻疲劳感，改善患者言语情景记忆力。也有研究^[37-38]认为，经CPAP治疗后OSA患者的困倦、疲劳和抑郁等主观症状可以得到明确改善，OSA患者神经运动警觉性测试(psychomotor vigilance task，PVT)成绩较前好转，认为CPAP对OSA相关认知受损的作用需要分别从主观感觉和客观量表两个角度去评估。延长CPAP治疗周期也得出了阳性结论。Canessa等^[15]研究发现：CPAP治疗前，OSA患者认知功能受损与左侧海马体、左后顶叶皮质和右额回脑灰质体积减少有关；经3个月CPAP治疗后，患者认知功能有显著的改善，改善程度与海马体和额叶的灰质体积增加相平行。他们认为OSA患者的认知障碍和脑结构损害可能与睡眠剥夺和夜间反复间歇性低氧血症有关，这些损害可以通过持续和彻底的CPAP治疗来恢复。该研究为OSA认知功能障碍提供了解剖学依据，也证实OSA早期诊治的重要性。2012年一项多中心大样本的研究^[39]也发现6个月的CPAP治疗对OSA患者执行功能和额叶功能有改善。

Dalmases等^[40]对OSA患者CPAP治疗前后认知功能及大脑默认网络功能连接进行研究，发现经3个月的CPAP治疗，患者在情景记忆、短期记忆、执行功能及思维灵活度方面有明显改善，且CPAP治疗使大脑默认网络内部功能连接增强，证实了CPAP治疗的有效性。另有研究^[33]发现：OSA患者经过12个月的CPAP治疗后，嗜睡程度下降，Stroop词色测验、连线测试得分较前好转；但睡眠呼吸暂停相关生活质量指数、数字广度测验得分较前无明显变化。也有科研工作者^[41]从认知功能生物标志物的角度进行了研究，发现OSA患者较健康对照组脑脊液中Aβ42浓度降低，乳酸水平升高，t-tau/Aβ42比值升高，说明OSA患者具有早期痴呆的生理学改变。在平均22个月的CPAP治疗后，OSA患者脑脊液Aβ42浓度水平上升，CPAP治疗可逆转OSA患者脑脊液中痴呆相关病理学改变。其他研究^[42-44]获相似结论。合并OSA的阿尔茨海默病患者产生轻度认知功能不全和痴呆的年龄均早于不合并OSA的患者，而CPAP治疗可退后阿尔茨海默病患者的认知功能损害的发病年龄，延缓认知功能的恶化；CPAP治疗能逆转多种疾病并存的OSA患者的认知功能损害。在肝硬化合并OSA的人群中，执行功能障碍、驾驶表现下降可能与OSA相关性更大，而注意力差、反应时间延长与肝性脑病关系更大；经2~6个月的CPAP治疗后，这些OSA患者的嗜睡症状得到改善，执行功能和驾驶表现均得到显著提高^[45]。另外，CPAP治疗可以提高OSA患者工作效率，减轻倦怠症状、疲惫感，增加工作产出，提高职业幸福感、心理健康水平^[46]。有趣的是，CPAP对OSA患者的步态控制也有一定改善作用^[47-48]。但也有研究认为，OSA相关神经损伤不可逆，或者是缓慢可逆。O'Donoghue等^[17]和Dostálová等^[49]研究了CPAP治疗前后脑代谢与认知功能、情绪的改变。在治疗前，患者日间嗜睡程度、认知功能、情绪均较对照组有显著差异；且额叶区NAA与Cho的比值和海马区Cho与肌酸(creatine，Cr)的比值显著低于对照组，他们认为OSA患者因慢性缺氧引起额叶及海马区神经元损坏，这些区域常与认知功能密切相关。经CPAP治疗6个月后，患者日间嗜睡程度、情绪有显著改善，但认知功能与脑代谢均未见明显改善。可能是因为样本量不够大所致的偶然偏差、入组的OSA患者认知功能受损严重、治疗周期不够、研究方法的不同才得出了与其他研究不同的结论。

虽然许多研究证明CPAP治疗1个月可以改善OSA患者的认知功能，但如果使用更短的持续时间(<4周)，则无法再观察到CPAP的疗效^[36]。例如，2周的CPAP治疗不足以显示有益的认知效果^[50]。对随机接受3周治疗性CPAP和安慰剂CPAP的受试者进行比较，发现阿尔茨海默病患者和OSA患者的认知能力没有显著改善^[51-52]。Castronovo等^[16]研究：发现在治疗前，OSA组大部分与认知、情绪及嗜睡有关的脑白质均受损；经CPAP治疗3个月后，影像学上仅少数脑区有所好转，但认知功能测试较前有显著改善；在治疗12个月后，大部分的脑区恢复，但认知功能却没有进一步改善；在治疗过程中记忆、注意力和执行功能的改善与脑白质的恢复相平行。这表明CPAP治疗可以部分恢复OSA相关认知损害，并逆转神经系统的结构损伤，但需要较长时间坚持CPAP治疗，同时也证实了CPAP治疗的重要性。因此，CPAP治疗时间是改善OSA患者认知功能的关键因素之一。

总而言之，大多数研究结论支持CPAP治疗可以改善OSA相关认知功能受损，早期治疗可能对OSA的预后有积极意义。患者对CPAP治疗的依从性与治疗效果有关，因此加强对OSA患者宣教，改变患者对无创呼吸机使用的错误观念非常重要，早期、正确、规范地使用CPAP治疗对OSA患者认知功能改善具有重要意义。

4. 结 语

OSA是一种患病率较高但重视不足的常见病，可引起多系统器官功能障碍，其中认知功能受损是重要的临床表现之一。目前已有许多关于OSA认知功能损害相关机制的研究，但我们对其认识仍有不足，现认为慢性间歇性低氧、睡眠片段化等是引起OSA患者认知功能受损的主要原因。CPAP作为OSA的一线治疗方法，许多临床医生及患者对其治疗作用没有充分认识，OSA患者对于CPAP治疗的接受度和依从性低。大部分研究认为CPAP对OSA患者的认知功能有益，未来需树立OSA患者对CPAP治疗的正确观念，提高依从性，达到改善认知功能的目的。

基金资助

国家自然科学基金(81970086)；湖南省自然科学基金(2020JJ4802)。

This work was supported by the National Natural Science Foundation (81970086) and the Natural Science Foundation of Hunan Province, China (2020JJ4802).

利益冲突声明

作者声称无任何利益冲突。

原文网址

http://xbyxb.csu.edu.cn/xbwk/fileup/PDF/202108865.pdf