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Sheng Wu Yi Xue Gong Cheng Xue Za Zhi = Journal of Biomedical Engineering logoLink to Sheng Wu Yi Xue Gong Cheng Xue Za Zhi = Journal of Biomedical Engineering
. 2022 Aug 25;39(4):759–766. [Article in Chinese] doi: 10.7507/1001-5515.202203072

成人弱视患者自发性脑功能活动异常：一项静息态功能磁共振成像研究

Abnormal spontaneous brain functional activity in adult patients with amblyopia: a resting-state functional magnetic resonance imaging study

Xia CHEN 1,2, Meng LIAO 1,2, Ping JIANG 3,4,*, Longqian LIU 1,2,*, Qiyong GONG 3
PMCID: PMC10957354  PMID: 36008340

Abstract

Amblyopia is a visual development deficit caused by abnormal visual experience in early life, mainly manifesting as defected visual acuity and binocular visual impairment, which is considered to reflect abnormal development of the brain rather than organic lesions of the eye. Previous studies have reported abnormal spontaneous brain activity in patients with amblyopia. However, the location of abnormal spontaneous activity in patients with amblyopia and the association between abnormal brain function activity and clinical deficits remain unclear. The purpose of this study is to analyze spontaneous brain functional activity abnormalities in patients with amblyopia and their associations with clinical defects using resting-state functional magnetic resonance imaging (fMRI) data. In this study, 31 patients with amblyopia and 31 healthy controls were enrolled for resting-state fMRI scanning. The results showed that spontaneous activity in the right angular gyrus, left posterior cerebellum, and left cingulate gyrus were significantly lower in patients with amblyopia than in controls, and spontaneous activity in the right middle temporal gyrus was significantly higher in patients with amblyopia. In addition, the spontaneous activity of the left cerebellum in patients with amblyopia was negatively associated with the best-corrected visual acuity of the amblyopic eye, and the spontaneous activity of the right middle temporal gyrus was positively associated with the stereoacuity. This study found that adult patients with amblyopia showed abnormal spontaneous activity in the angular gyrus, cerebellum, middle temporal gyrus, and cingulate gyrus. Furthermore, the functional abnormalities in the cerebellum and middle temporal gyrus may be associated with visual acuity defects and stereopsis deficiency in patients with amblyopia. These findings help explain the neural mechanism of amblyopia, thus promoting the improvement of the treatment strategy for amblyopia.

Keywords: Amblyopia, Resting-state functional magnetic resonance imaging, Amplitude of low-frequency fluctuation, Fractional amplitude of low-frequency fluctuation, Percent amplitude of fluctuation

引言

弱视是由于生命早期的异常视觉经验而导致的视觉发育障碍，目前的观点认为，弱视患者没有明显的眼部器质性病变，而是中枢神经系统发育异常所致[1]。弱视患者主要表现为单眼或双眼视力下降，除视力缺陷外，弱视患者还存在立体视功能、眼动、视觉注意、手眼协调等缺陷[2]。弱视发病早，持续时间长，由弱视造成的视力损害可能是终生的，弱视患者的生活质量也可能受到负面影响[3]，因此，弱视是一个重要的公共卫生问题。研究表明，全球的综合弱视患病率约为1.44%[4]，这一数据与我国的弱视患病率类似[5]。据推测，到2030年，全球的弱视患者将达到1.75亿，到2040年将达到2.22亿[4]。

功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaing，fMRI）技术为探索弱视的神经机制提供了一种非侵入性方法。早期的任务态fMRI研究报道了弱视眼在视觉刺激下弱视患者初级视觉皮层的神经激活水平显著低于对侧眼或正常眼[6]。然而，以往基于任务态的fMRI研究主要关注初级视皮层的缺陷。与任务态fMRI相比，静息态fMRI操作简单，可以捕捉到任务态fMRI无法捕捉到的大脑活动趋势，并可能预测任务执行时的大脑活动[7]。静息态fMRI研究进一步报告了弱视患者的脑结构和脑功能异常并不仅限于枕叶视觉皮层的范畴，在弱视患者的额叶、顶叶、颞叶甚至小脑等区域都发现了结构和功能异常[8]。这些结果提示，弱视并非一种局限于视觉系统的疾病，而是一种涉及多个大脑区域的复杂的神经发育异常疾病。

低频振荡振幅（amplitude of low-frequency fluctuation，ALFF）反映单个体素的低频自发神经活动波动[9-10]，是静息态fMRI分析的常用指标。既往研究已经报道了弱视患者枕叶、颞叶、额叶、小脑等脑区的ALFF异常[11-12]。但是，ALFF指标对原始信号的尺度和与大脑活动无关的生理噪声比较敏感，从而对结果产生干扰。除了ALFF，分数低频振荡振幅（fractional amplitude of low-frequency fluctuation，fALFF）和振荡振幅百分比（percent amplitude of fluctuation，PerAF）也是反映体素水平自发血氧浓度依赖性（blood oxygen level-dependent，BOLD）活动的可靠指标。其中，fALFF是低频功率谱与全频率范围功率谱的比值，与ALFF指标相比，fALFF指标提供了一个标准化的结果，使结果不受信号尺度的影响，并能有效地抑制静息态fMRI的非特异性信号成分，从而提高了检测自发性大脑活动的敏感性和特异性[13]。PerAF是测量每个时间点BOLD波动相对于平均BOLD信号强度的百分比，并在整个时间序列进行平均。相对于ALFF而言，PerAF是一种与尺度无关的方法，不受原始信号尺度的影响。PerAF还可以避免fALFF中体素特异性波动幅度造成的混淆[14]。

本研究旨在基于静息态fMRI数据，采用ALFF、fALFF、PerAF指标探索弱视患者自发性功能活动异常的脑区，以促进对弱视神经机制的理解。此外，本研究还分析了异常脑区自发性功能活动与弱视眼的最佳矫正视力（best corrected visual acuity，BCVA）和立体视锐度的相关性，以揭示弱视患者脑区自发性功能活动异常与临床缺陷的联系。

1. 方法

1.1. 研究对象

本研究经四川大学华西医院人体研究伦理委员会批准，已在中国临床试验注册中心注册（注册号：ChiCTR2000040912）。每位受试者在参与试验前均已知晓并签署书面知情同意书。本研究于2020年9月至2021年9月在四川大学华西医院眼科招募弱视患者和正常对照。所有受试者都接受了全面的眼科和视光检查，包括视力、蝴蝶本立体视功能检查（Butterfly Stereo Test）、客观屈光检查、眼底检查、眼位检查和眼球运动检查，以确定是否符合我们的研究标准。

弱视患者的纳入标准如下：① 屈光参差性弱视、斜视性弱视或混合性弱视；② 年龄18～40岁；③ 右利手；④ 弱视眼的BCVA差于0.1 logMAR或双眼BCVA相差超过2行。

招募的正常对照均符合以下标准：① 年龄18～40岁：② 右利手；③ 双眼BCVA均不差于0 logMAR；④ 双眼视功能正常；⑤ 无斜弱视病史。

所有受试者的排除标准如下：① 有任何器质性眼病；② 有头部外伤史或其他精神或神经疾病史；③ 糖尿病、甲状腺机能亢进等代谢性疾病；④ 任何MRI检查禁忌症（如金属植入物、幽闭恐惧症等）。

1.2. MRI数据采集

使用3.0 T西门子磁共振仪（Tim Trio；Siemens Healthineers，德国）对所有受试者进行了MRI检查，配备32通道相控阵头线圈。嘱受试者在扫描过程中闭眼，保持清醒，且不刻意思考问题。使用海绵垫和耳塞以固定受试者头位，以减少扫描噪声和头动。采用三维磁化强度预备梯度回波序列获取三维T1加权图像，扫描参数如下：反应时（repetition time，TR）= 2 400 ms；回波时间（echo time，TE）= 2.01 ms；翻转角 = 8°；矩阵大小 = 320 × 320；视野 = 256 mm × 256 mm；切片厚度 = 0.8 mm；体素大小 = 0.8 mm × 0.8 mm × 0.8 mm。T1采集时间约为7 min。

采用梯度回波平面成像序列获取血氧水平依赖的功能像，扫描参数如下：TR = 700 ms；TE = 37.8 ms；翻转角 = 52°；切片厚度 = 2.1 mm，无交叉间隙；矩阵大小 = 100 × 100；视野 = 210 mm × 210 mm；体素大小 = 2.10 mm × 2.10 mm × 2.10 mm；多波段加速因子 = 8。每个受试者连续进行两个相位编码方向相反的功能序列扫描（先从左到右，再从右到左），每个序列包含415个时间点，静息态功能像的总扫描时间为9分41秒。

1.3. fMRI数据预处理

预处理前，使用MRIQC 0.16.1版本[15]对fMRI数据进行质量控制，头动排除标准被设定为平均帧位移（frame-wise displacement，FD）> 0.5 mm。FD定义为任意帧相对于前一帧的运动，等于6个头动参数（包括3个平移参数和3个旋转参数）的绝对时间导数的总和，是对头动的总体估计。平均FD为被试所有扫描时间点FD值的平均值。所有被试的功能像数据的头动都在合理范围内，均被纳入进一步分析。使用基于Nipype 1.5.1[16]的fMRIPrep 20.2.1版本[17]进行磁共振数据的预处理：首先对功能像数据进行磁场校正（susceptibility distortion correction，SDC），以校正fMRI成像产生的与磁化率失真相关的空间畸变。然后将校正后的功能像配准到结构像并进行头动校正，最后将功能像重采样到标准空间MNINLin6Asym。对fMRIPrep预处理后的功能像，使用Nilearn软件进一步行去噪处理：回归掉白质和脑脊液信号成分，以及24个头动参数。然后调用FSL[18]的FSLmerge命令将经过预处理后的两段反向相位编码的功能像数据进行串联，得到共计830个时间点的功能像数据。使用RESTplus软件[19]将串联的功能像数据进行空间平滑和去线性趋势处理，其中用于平滑的全高半宽高斯核设置为6 mm。

1.4. 计算大脑自发性功能活动指标

静息态大脑功能活动指标的计算基于RESTplus软件进行。ALFF为低频段的功率谱（0.01～0.08 Hz）频带上的平均平方根，fALFF为低频段的功率谱（0.01～0.08 Hz）与整个频率范围的比值，PerAF为静息状态BOLD波动相对于给定时间序列的平均信号强度的百分比。基于预处理后的功能像数据，使用RESTplus软件分别计算每个被试的全脑ALFF、fALFF、PerAF指标，然后将每个体素的值除以全局均值以实现标准化。

1.5. 统计分析

影像学数据的统计分析采用RESTplus软件进行，采用双样本t检验（双尾）分别比较弱视组与对照组大脑自发活动的组间差异，显著性阈值设置为体素水平P < 0.05，簇水平P < 0.05，高斯随机场校正。为探讨感兴趣脑区自发性功能活动与临床特征的相关性，提取弱视患者异常脑区的ALFF均值、fALFF均值和PerAF均值，然后分别与临床特征（弱视眼BCVA值和立体视锐度值）进行相关分析。若数据符合正态分布，采取Pearson相关分析；若数据不符合正态分布，则采取Spearman相关分析。其中，在进行立体视锐度与自发性功能活动指标的相关分析时，去除无临床可测量立体视的数据。

使用SPSS 23.0软件进行人口学和临床数据的统计分析。将无临床可测量立体视赋值为5 000″，然后将每个受试者的立体视值进行log10转换以满足正态分布。此外，BCVA值表示为logMAR视力。弱视组与正常对照组的组间比较采用独立样本t检验。分类变量的组间差异比较（性别）采用χ2检验。

2. 结果

2.1. 人口学特征与临床指标

本研究最终纳入的被试人口学特征与临床指标结果如表1所示，共纳入31例成人弱视患者和31例正常对照。弱视组与对照组的年龄和性别比例与对照组相比未见明显差异。弱视眼的最佳矫正视力和弱视患者的立体视功能表现出显著异常。

表 1. Demographic characteristics and clinical indicators of amblyopia group and control group.

弱视组与对照组人口学特征与临床指标

人口学特征
与临床指标		 弱视组
（n = 31）		 对照组
（n = 31）		 P值
年龄/岁 26.39 ± 4.94
（18～37）		 25.71 ± 2.75
（22～32）		 0.51
性别（男/女） 10/21 8/23 0.58
最佳矫正视力
（logMAR）		 0.70 ± 0.47 −0.02 ± 0.04 < 0.001
立体视锐度
（log10 arcsec）		 3.00 ± 0.91 1.34 ± 0.08 < 0.001
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2.2. 弱视患者自发性功能活动异常脑区

与对照组相比，弱视患者右侧角回的ALFF值和PerAF值异常降低，左侧小脑后叶和前扣带回的fALFF值异常降低，而右侧颞中回的fALFF值异常升高（见表2、图1）。

表 2. Brain regions with abnormal spontaneous brain activity in patients with amblyopia.

弱视患者自发性功能活动异常脑区

指标 峰值脑区 团块包含脑区 团块大小（体素值） 峰值MNI坐标 x，y，z t 值
注：体素水平P < 0.05，簇水平P < 0.05，高斯随机场校正。MNI：蒙特利尔神经学研究所，Montreal Neurological Institute
弱视组<对照组
　ALFF 右侧角回 顶下小叶，缘上回，角回，颞中回，枕中回，颞上回 585 36，− 66，22 − 3.73
　fALFF 左侧小脑后叶 小脑后叶，小脑前叶，小脑Ⅵ，小脑Crus1，小脑Ⅳ/Ⅴ，小脑蚓部Ⅵ，小脑蚓部Ⅳ/Ⅴ，小脑蚓部Ⅶ，
小脑Ⅲ		 537 − 12，− 76，− 26 − 3.70
　fALFF 左侧前扣带回 中扣带回，前扣带回，胼胝体，尾状核，壳核 437 − 4，− 2，28 − 3.92
　PerAF 右侧角回 顶下小叶，缘上回，角回，颞中回，颞上回，枕中回 511 36，− 66，22 − 3.62
弱视组>对照组
　fALFF 右侧颞中回 颞中回，颞上回，梭状回，颞下回 809 68，− 32，4 4.16
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图 1.

Brain regions with abnormal spontaneous activity in patients with amblyopia

弱视患者自发性功能活动异常脑区

a. 弱视患者ALFF异常脑区；b. 弱视患者fALFF异常脑区；c. 弱视患者PerAF异常脑区。弱视组vs.对照组，体素水平P < 0.05，簇水平P < 0.05，高斯随机场校正。R：右；L：左

a. brain regions with abnormal ALFF in patients with amblyopia; b. brain regions with abnormal fALFF in patients with amblyopia; c. brain regions with abnormal PerAF in patients with amblyopia. Amblyopia group vs. control group, voxel level P < 0.05, cluster level P < 0.05, Gaussian random field corrected. R: right; L: left

图 1

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2.3. 弱视患者异常脑区自发活动与临床指标的相关性

相关分析的结果（见图2）表明，弱视眼的最佳矫正视力（logMAR）与小脑的fALFF值呈负相关（Pearson r = − 0.459，P = 0.009），即弱视眼的最佳矫正视力越差，小脑的fALFF值越低。此外，弱视患者的立体视锐度（log10arcsec）与颞中回的fALFF值呈正相关（Pearson r = 0.658，P = 0.020），即弱视患者的立体视功能越差，颞中回的fALFF值越高。未发现脑区ALFF值、PerAF值与临床指标的相关性。

图 2.

图 2

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Correlations between abnormal spontaneous brain activity and clinical measures (the best corrected visual acuity of the amblyopic eye and stereoacuity) in patients with amblyopia

弱视患者自发性脑功能活动异常与弱视眼最佳矫正视力和立体视锐度的相关性

3. 讨论

本研究基于静息态fMRI数据分析了弱视患者静息态大脑自发性活动异常及其与弱视患者最佳矫正视力和立体视锐度的联系。结果表明，弱视患者右侧角回、左侧小脑后叶和前扣带回的自发性功能活动异常降低，而右侧颞中回的自发性功能活动异常升高。其中，弱视患者左侧小脑后叶的自发性活动异常与弱视眼视力缺陷相关，而弱视患者右侧颞中回的自发性活动异常与弱视患者的立体视功能缺陷相关。

角回位于顶下小叶后部，处于顶叶、枕叶和颞叶交界，对背侧和腹侧视觉通路视觉信息的处理、整合与连接起着至关重要的作用，参与空间视觉、注意控制、眼球运动等功能活动[20]。扣带回位于大脑半球的内侧，从额叶前部的胼胝体下回延伸到后方的峡部，参与视觉注意控制的编码[21]、预测性的扫视和辐辏眼球运动的神经处理[22]。既往研究报道了弱视患者角回[23]和扣带回[24]的自发性活动异常，本研究结果与既往研究的结果一致。弱视患者角回和扣带回自发性活动异常可能与弱视患者的视觉注意缺陷或眼动缺陷有关。

小脑不仅在运动控制中必不可少，还与背侧视觉通路连接，参与动态视觉信息的处理，在扫视、追踪、辐辏等眼球运动的控制中发挥重要作用[25]，尤其是小脑后叶的动眼肌蚓部，与眼球运动密切相关[26]。此外，小脑参与视觉引导运动的感觉运动转换过程，调控手眼协调[27]。既往静息态fMRI研究报道了成人弱视患者左侧小脑的ALFF[28]和局部一致性（regional homogeneity，ReHo）显著低于正常对照[29]，且弱视患者的小脑与初级视觉皮层的功能连接显著低于正常对照[30]。本研究结果与既往研究一致，提示弱视患者左侧小脑功能异常。此外，本研究还发现弱视患者小脑的自发性功能活动异常与弱视眼视力缺陷相关。既往研究报道了弱视患者存在注视稳定性、扫视、平滑追随、辐辏等眼球运动缺陷[31-32]，并且这些缺陷与其视力缺陷相关[33]。因此，本研究发现的弱视患者小脑自发性活动异常与其视力缺陷之间的相关性可能是通过影响眼动，进而间接影响弱视眼视力。开发针对视运动系统的创新疗法可能有助于弱视患者视功能的恢复[34]。

颞中回位于背侧视觉通路，参与动态视觉信息处理[35]、视觉注意[36]，以及立体视的加工过程[37]。本研究发现弱视患者的颞中回自发性活动异常，这与既往研究[38]的发现一致。此外，我们还发现了颞中回的自发性功能活动异常与弱视患者的立体视功能缺陷相关。颞中回拥有专门的立体深度结构，其表征立体视的皮层神经回路比初级视皮层V1更加集中[39]，可进行感知相关的视差编码、双眼匹配、参与视差与多种线索组合的三维形状感知，以及运动视差深度感知的神经处理[40-43]，在立体视处理的神经机制中发挥了重要作用。动物研究报道了微刺激颞中回视差选择性神经元簇可改变恒河猴的立体视觉[44]。最近的fMRI研究则在人类中验证了颞中回对立体视处理的关键作用：一方面，颞中回的激活强度可由双眼视差调节，当双眼视差增大时，激活强度先增强后减弱[45]；另一方面，对颞中回施加经颅磁刺激可影响最大可检测视差，这表明颞中回有助于双眼整合产生较大的视差[46]。上述证据为弱视患者颞中回功能异常与其立体视功能缺陷的相关性提供了支持。

弱视是神经系统发育被环境影响而显著改变的典型范式，这为研究发育过程提供了特殊的机会。因此，弱视不仅是眼科的研究问题，也是神经生理学和心理物理学领域广泛研究的问题。临床上传统的弱视治疗方法（如戴镜、遮盖）对于大龄弱视患者，尤其是成人弱视患者的治疗效果并不理想，这可能是因为随着年龄的增长，弱视患者的大脑可塑性下降。然而成人弱视患者的大脑并未完全丧失可塑性[47]，因此成人弱视仍然有医学干预价值。考虑到弱视患者的神经系统发育异常，弱视治疗策略可能不仅要考虑光学干预，还要考虑到对大脑的干预，以促进成人弱视患者的大脑可塑性，进而改善弱视患者的视功能。经颅磁刺激为研究、诱导或调控人类大脑的兴奋性、连通性和可塑性提供了一种有效的非侵入性途径[48]。一些研究已经证明了经颅磁刺激可以改变视觉皮质的兴奋性，促进双眼平衡[49]，进而改善弱视患者的视力、对比敏感度、立体视等功能[50-51]。尽管经颅磁刺激为成人弱视治疗提供了一种潜在途径，但其疗效仍存在相当大的差异，部分患者无反应，且大部分功能的改善效果是短暂的[51]。因此，有必要更好地了解弱视的神经机制，促进非侵入性脑刺激方案的优化。本研究基于静息态fMRI技术，探索了弱视患者大脑自发性功能活动异常及其与视力和立体视功能缺陷的联系，这些结果可能为非侵入性聚焦刺激提供潜在的干预靶点。例如，本研究发现弱视患者小脑自发性功能活动异常，且与弱视患者的视力缺陷相关。这些发现提示小脑可能作为非侵入性聚焦刺激的潜在干预靶点，可单独应用或与其他治疗方法联合应用，以改善成人弱视患者的眼球运动和注视性能，进而促进成人弱视患者的视力改善。尽管尚无直接证据支撑我们的猜想，但下面一些研究可以为我们的猜想提供支持：既往研究表明，对小脑施加连续脉冲重复经颅磁刺激可以调控动态辐辏适应，其中小脑后部的动眼肌蚓部受到的影响最大[52]；在健康观察者中，已经发现重复经颅磁刺激应用于小脑后部可暂时改变水平扫视的适应能力[53]。上述这些研究表明，确定弱视患者异常脑区，确定异常脑区与行为学缺陷的因果联系，以及以异常脑区作为非侵入性刺激干预的靶点，调控皮层兴奋性和可塑性，从而促进特定行为学指标改善的这一思路可能是可行的。同理，颞中回也可能作为非侵入性聚焦刺激的潜在干预靶点，以促进弱视患者立体视功能的改善。

本研究尚存在一定的局限性。由于弱视亚型的样本量有限，本研究未对不同亚型的弱视进行亚组分析。屈光参差性弱视与斜视性弱视的异常视觉经验不同，这是否会导致二者自发性脑功能活动异常也存在差异还有待进一步研究。其次，本研究的结果提示弱视患者的自发性脑功能活动异常可能与弱视患者的眼动和注意缺陷有关，但是本研究未对被试进行眼动和注意的评估，弱视患者自发性脑功能活动异常与弱视患者眼动和注意缺陷的关系还有待验证。

4. 结论

本研究基于静息态fMRI数据评估了弱视患者自发性脑功能活动异常及其与视力、立体视功能缺陷的联系，发现弱视患者右侧角回、左侧小脑后叶和扣带回中前部的自发性功能活动异常降低，而右侧颞中回的自发性功能活动异常增加。其中，小脑和颞中回的自发性功能活动异常分别与弱视眼视力缺陷和立体视功能缺陷相关。这些结果可能有助于阐明弱视的潜在神经机制，从而促进弱视治疗策略的改善。

重要声明

利益冲突声明：本文全体作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献声明：陈霞负责实验设计、数据收集、数据分析、论文写作；廖孟负责实验设计、数据收集、论文写作；蒋苹负责实验设计、数据收集、数据分析、论文写作；刘陇黔负责实验设计、资金来源、论文写作；龚启勇负责实验设计、数据收集。

伦理声明：本研究通过了四川大学华西医院人体研究伦理委员会的审批［批文编号：2020年 审（1044号）］。

Funding Statement

国家自然科学基金（82070996）

The National Natural Science Foundation of China

Contributor Information

苹 蒋 (Ping JIANG), Email: jiangping@wchscu.cn.

陇黔 刘 (Longqian LIU), Email: b.q15651@hotmail.com.

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Articles from Sheng Wu Yi Xue Gong Cheng Xue Za Zhi = Journal of Biomedical Engineering are provided here courtesy of West China Hospital of Sichuan University

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