EEF1A2基因变异致发育性癫痫性脑病33型1例

Abstract

患儿，男，7月龄，表现为重度全面发育落后、难治性癫痫、肌张力降低、眼球震颤、眼距宽、鼻梁塌陷、上唇外翻、高腭弓和隐睾，基因检测发现EEF1A2基因存在c.364G>A(p.E122K)新生杂合错义变异，最终该患儿确诊为EEF1A2基因变异致常染色体显性遗传发育性癫痫性脑病33型。该病例报道提示，对不明原因婴儿期起病的重度-极重度全面发育落后/智力障碍、难治性癫痫患儿，尤其是存在肌张力低下、语言缺失、颅面部畸形者，应考虑EEF1A2基因变异可能，应尽早完善遗传学检测协助诊断。

患儿，男，7月龄，因发育落后、抽搐4个月就诊。患儿3月龄不能抬头，并出现抽搐，表现为大叫一声后，意识丧失，双眼上翻，双手握拳，面色口唇发绀，持续数十秒，发作时测体温37.5℃，当日共发作3次，未予特殊处理。4月龄再次出现抽搐，发作形式及持续时间与之前相同，遂至当地医院住院，完善4 h脑电图示多量广泛尖波、棘波、多棘波阵发。头颅磁共振成像示内囊前肢髓鞘化落后于月龄，胼胝体细薄（图1）。诊断为“癫痫、发育落后”，予左乙拉西坦（每日40 mg/kg）治疗，仍有反复发作，1~2次/周。4个月20 d加用托吡酯（每日3 mg/kg），发作改善不明显。6月龄出现发呆愣神，双眼凝视，呼之不应。7月龄出现间断双侧眼球水平震颤，抬头仍不稳，不会独坐、翻身、爬，不能“咿呀”发音。为进一步诊治，来我院就诊。既往有反复呼吸道感染病史。患儿系第2胎第2产，胎龄39周，因“疤痕子宫”剖宫产娩出，无抢救窒息史，出生体重3.1 kg，生后混合喂养。母亲孕期身体健康，否认毒物、放射线接触史。父母身体健康，否认近亲婚配，有一同母异父哥哥，身体健康，否认家族有神经精神疾病或遗传病史。

体格检查：体重10 kg（P ₇₅~P ₉₀），身长79 cm（>P ₉₇），头围45 cm（P ₇₅）。前囟平软，约0.5 cm×0.5 cm。神志清楚，反应迟钝，追光、追物、追声欠佳，偶可逗笑，双眼球间断有水平震颤，不能抓物，眼距宽，鼻梁塌陷、上唇外翻、高腭弓。心肺腹检查未见异常。四肢肌力正常，四肢肌张力稍降低，腱反射未引出，病理征阴性，手掌、脚掌脱皮。双侧阴囊未触及睾丸。

辅助检查：入院后血常规、尿常规、肝功能、肾功能、心肌酶、电解质、血脂、动脉血气分析、血乳酸、血糖、血氨基酸和酰基肉碱筛查未见异常。7月龄4 h视频脑电图示弥漫性大量2~5 Hz混合活动低-中波幅，发作间期睡眠期广泛性棘慢波/尖慢波。家系全外显子组测序示EEF1A2基因4号外显子存在c.364G>A(p.E122K)（NM_001958.5）杂合错义变异。Sanger测序示患儿父母该位点均为野生型，提示该变异为新生变异（图2）。本例患儿是第364位核苷酸G突变为A，导致其编码的蛋白第122位谷氨酸变成赖氨酸，依据美国医学遗传学与基因组学学会变异分类标准与指南^［1］，该变异评定为致病性变异（PS1+PS2+PS3+PM1+PM2）。

结合临床特点及辅助检查，最终该患儿诊断为：（1）常染色体显性遗传发育性癫痫性脑病33型（developmental and epileptic encephalopathy 33, DEE33）；（2）隐睾。将患儿托吡酯加量至5 mg/(kg·d)，发作减少，7~10 d发作1次。1岁1月龄发作频率增加，4 h视频脑电图示清醒期、睡眠期双侧后头部为主多灶性或广泛性尖波、棘波、棘慢波/尖慢波、多棘慢波，清醒期全面性发作、肌阵挛发作，加用丙戊酸钠（每日20 mg/kg），仍有反复发作，表现为全身抖动一下，持续2~3 s，每小时发作数次。1岁3月龄加用氯巴占（每日10 mg），左乙拉西坦减量，发作减少，每日发作数次，表现为白天入睡前出现轻微点头。随访至1岁8个月，患儿对外界反应好转，追光、追物可，能“咿呀”发音，会无意识发“baba、mama”音，不能听懂简单指令，抬头稳，不能翻身、独坐、独走，持物差，四肢肌张力偏低，腱反射未引出，病理征阴性。双侧阴囊未触及睾丸。

讨论：EEF1A2基因定位于人类染色体20q13.3，编码真核细胞翻译延长因子1α2（eukaryotic translation elongation factor 1, alpha-2, eEF1A2）。EEF1A2是常染色体显性遗传DEE33和常染色体显性遗传智力障碍38型的致病基因。真核细胞翻译延长因子1α有两种同分异构体，即eEF1A1和eEF1A2，分别由EEF1A1和EEF1A2基因编码，其通过促进氨基酰tRNA与核糖体A位点的结合，对蛋白质合成过程新生多肽的延伸发挥重要作用^［2］。eEF1A1在各种组织中广泛表达；eEF1A2在脑、心肌、骨骼肌中特异表达^［3］。eEF1A1在整个发育过程中均广泛表达，但出生后在神经元、骨骼和心脏中表达量下降，最终被eEF1A2完全取代^［3］，这个过程在小鼠出生后21 d左右完成。eEF1A1和eEF1A2的互斥表达与Eef1a2基因敲除小鼠断奶前表现正常，约生后21 d开始出现震颤、共济失调、伴或不伴自发性癫痫发作，28 d内死亡相符^［4］。

2012年de Ligt等^［5］首次报道1例EEF1A2基因错义变异导致重度智力障碍（intellectual disability, ID）和癫痫患者。迄今为止，英文文献共报道41例EEF1A2基因变异患者^［6-18］，未见相关中文病例报道。包括本文病例，共42例EEF1A2基因变异患者，男性17例，女性23例，2例未描述性别，报道时年龄为1岁3个月至32岁^［6-18］。EEF1A2基因共有18种不同变异位点，均为错义变异，无移码、剪接、无义等功能缺失变异^［6-18］。这种独特的基因变异谱提示，EEF1A2基因杂合功能丧失性变异可能导致人类胚胎致死，或者人类可以耐受EEF1A2基因杂合功能丧失性变异，也提示EEF1A2基因杂合错义变异可能是通过功能获得或显性负效应致病。18种EEF1A2基因变异散布在整个基因的编码序列中，无明确的基因型-表型相关性^［6-18］。42例EEF1A2基因变异患者均有全面发育落后（global developmental delay, GDD）/ID，以重度-极重度为主，多数患者存在语言缺失、难治性癫痫、肌张力降低、运动障碍、面部外观异常、小头畸形等^［6-18］。该病预后差，多数癫痫发作难以控制，已报道4例死亡病例，2例死于神经退行性病变^［7］，2例死于心力衰竭^［6］，因此EEF1A2基因变异患者除了神经功能评估，还应进行心脏功能评估。本例患儿以重度GDD、语言缺失、早发难治性癫痫、四肢肌张力低下、眼球震颤、面部外观异常和隐睾为主要表现，EEF1A2基因存在c.364G>A(p.E122K)新生杂合错义变异，该变异已在8例患者中报道^{［7-9，12，16］}。文献报道的8例p.E122K变异患者均存在中度-重度GDD/ID和癫痫发作，7例语言缺失，5例肌张力低下，6例颅面部外观异常^{［7-9，12，16］}。本例患儿临床表现与文献报道的8例p.E122K变异患者临床表型相符，因此，结合临床表现及基因检测结果最终确诊为常染色体显性遗传DEE33。

综上所述，EEF1A2基因变异患者临床特点为婴儿期起病，重度-极重度GDD/ID、语言缺失、难治性癫痫、肌张力减低、颅面畸形等。该病预后差，可因心力衰竭和神经退行性病变导致早期死亡，因此EEF1A2基因变异患者都应进行神经功能和心脏功能评估。

基金资助

国家自然科学基金（82201316）。

利益冲突声明

所有作者声明无利益冲突。

作者贡献

贺海兰负责文章设计和撰写；林雪芹、王晓乐、彭盼、肖慧负责病例收集；尹飞、彭镜负责病例筛选和审核。