Abstract
目的
评估乳房发育女童晨尿促黄体生成素(luteinizing hormone，LH)水平，以确定晨尿LH对于评价中枢性性早熟(central precocious puberty，CPP)的价值。
方法
收集2018年9月至2021年4月期间因性早熟就诊于北京大学第三医院儿科门诊并住院行促性腺激素释放激素(gonadotropin-releasing hormone，GnRH)激发试验的女童共108例，根据CPP诊断标准分为CPP组(n=45)和非CPP组(n=63)，比较两组的临床特征及激素水平，采用受试者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲线分析得出尿LH的临床参考切割值。对尿LH水平与临床常用指标进行相关性分析，进一步评估尿LH在CPP诊断中的价值。
结果
ROC曲线分析显示，晨尿LH水平对CPP诊断有意义，切割值为0.69 IU/L时，其敏感度为85%，特异度56.9%，曲线下面积为0.804(P < 0.001)。对GnRH激发试验前的基本临床特征进行二元Logistic回归分析，提示晨尿LH水平、子宫体积、卵巢体积、T骨龄提前程度对于诊断女童CPP均有预测意义(OR值分别为2.125、1.961、1.564、2.672)，建立预测模型，ROC曲线下面积为0.904(P＜0.001)。进一步行相关性分析，晨尿LH水平与GnRH激发试验前血激素水平(LH、FSH、雌激素)、GnRH激发试验后血LH峰值、T骨龄、子宫体积均呈正相关，r值分别为0.462、0.373、0.242、0.360、0.373和0.263，P值分别为 < 0.001、 < 0.001、0.013、 < 0.001、 < 0.001和0.007。
结论
晨尿LH水平对CPP的诊断有较好的提示意义，同时结合T骨龄提前程度及盆腔超声测量可进一步提高其对女童CPP诊断的预测价值。
Keywords: 青春期，早熟, 尿, 促黄体激素, 促性腺素释放激素, 超声检查
Abstract
Objective
To evaluate the level of first morning voided (FMV) urinary luteinizing hormone (LH) in girls with breast development, and to determine the value of FMV urine LH in the evaluation of central precocious puberty (CPP).
Methods
From September 2018 to April 2021, among the patients who were admitted to the Department of Pediatrics of Peking University Third Hospital for "precocious puberty" and underwent gonadotropin-releasing hormone (GnRH) stimulation test, a total of 108 girls were enrolled. According to CPP diagnostic criteria, they were divided into CPP group (n=45) and non-CPP group (n=63). The clinical characteristics and hormone levels of the two groups were compared. Receiver operating characteristic (ROC) curve was used to analyze the cut-off value of FMV urinary LH in the diagnosis of CPP in girls. Further analyses were done to evaluate the value of FMV urinary LH in the diagnosis of CPP using correlation analysis between urinary LH level and common clinical cha-racteristics.
Results
ROC curve analysis showed that FMV urine LH level was significant for the diagnosis of CPP. The cut-off value of FMV urine LH was 0.69 IU/L (specificity 56.9%, sensitivity 85.0%, area under curve 0.804, P < 0.001). The basic clinical characteristics without GnRH stimulation test were analyzed by binary Logistic regression analysis, indicating that the level of FMV urine LH, uterine volume, ovarian volume and advanced T-bone age had predictive significance for CPP diagnosis in girls (OR values were 2.125, 1.961, 1.564 and 2.672, respectively). The prediction model was established and the area under the ROC curve was 0.904, P < 0.001. The level of FMV urine LH was positively correlated with the levels of serum LH, FSH and estrogen before GnRH stimulation test, the peak value of blood LH after GnRH stimulation test, T bone age and uterine volume, with r values of 0.462, 0.373, 0.242, 0.360, 0.373 and 0.263, respectively, and P values were < 0.001, < 0.001, 0.013, < 0.001, < 0.001 and 0.007, respectively.
Conclusion
FMV urine LH can provide a good indication for the diagnosis of CPP. Combining with bone age advanced level and pelvic ultrasound measurement, the predictive value of FMV urine LH can be further improved for the diagnosis of CPP in girls.
Keywords: Puberty, precocious; Urine; Luteinizing hormone; Gonadotropin-releasing hormone; Ultrasonography
性早熟是指女童7.5岁前、男童9岁前出现第二性征发育[1]，多数情况下女童的性早熟是特发性的[2]。根据下丘脑-垂体-性腺轴是否提前启动，性早熟分为中枢性性早熟(central precocious puberty，CPP)、外周性性早熟和不完全性性早熟[1]。据估计，女童性早熟的患病率在1/5 000~1/10 000[3]，为男童的15~20倍；而丹麦的一项国家登记数据研究则显示，女童性早熟患病率高达(20~23)/10 000，男童的患病率则不到5/10 000[4]。青春期开始的时间对生理、心理和长期健康都有实质性的影响，未经治疗的性早熟患者会出现终身高矮小及心理和行为障碍，月经初潮提前与成年期肥胖、2型糖尿病和心血管疾病的风险增加有关，可能还与日后患乳腺癌的风险有关，性早熟也与青少年时期行为和行为障碍的发生率增加有关[3]。
血清基础促性腺激素[促黄体生成素(luteinizing hormone，LH)和促卵泡生成素(follicular stimulating hormone，FSH)]水平在CPP儿童中明显升高，临床中通常被用作CPP的初始筛选试验；促性腺激素释放激素(gonadotropin-releasing hormone，GnRH)激发试验是诊断CPP的金标准。但血清LH和FSH水平检测以及GnRH激发试验也存在一些不便的特点，由于性激素是脉冲式分泌的，基础促性腺激素常不能准确反映实际的性激素水平，而GnRH激发试验又需要重复取样，且耗时较长。因此，寻找更便捷的CPP筛选方法是十分必要的。
由于GnRH脉冲分泌活动的启动发生在临床青春期开始前，且仅在夜晚开始，这种短暂的夜间活动可以通过测定晨尿LH发现[5]，因此，通过晨尿LH测定来评估青春期前垂体促性腺激素功能的启动似乎是可行的。从伦理和经济的角度看，尿液取样也比连续血液取样更容易被接受。因此，本研究对比了晨尿LH水平在CPP与非CPP儿童中的差异，以明确晨尿LH水平是否可以作为评价CPP的一种可行的替代方法。
1. 资料与方法
1.1. 研究对象
2018年9月至2021年4月因性早熟就诊于北京大学第三医院儿科门诊并住院进行检查和治疗的女童共108例。纳入标准：(1)根据2015年性早熟诊断标准[6]，8岁以前出现乳房发育；(2)肝肾功能、尿常规检查均无异常；(3)取样期间未接受影响下丘脑、垂体或肾脏功能的药物治疗。本研究通过北京大学第三医院医学科学研究伦理委员会审批[(2022)医伦审第165-01号]。
1.2. 临床资料
1.2.1. 体格检查及骨龄
详细记录每位患儿就诊时的身高、体质量，性征采用Tanner分级，骨龄采用Tanner-Whitehouse(TW)2-R、C、T骨龄评分法。
1.2.2. 尿液收集及检测
入组女童在前一天睡前排空膀胱，晨尿收集在容器中混匀，留取其中10 mL用于分析，采用免疫化学发光分析法检测尿液中的LH。
1.2.3. GnRH激发试验
清晨皮下注射醋酸曲普瑞林(2.5~3.0 μg/kg，最大量100 μg；法国，益普生，0.1 mg/支)行GnRH激发试验，在激发前检测血清LH、FSH、雌激素，激发后30 min、60 min、90 min、120 min分别检测血清LH、FSH水平，激发后24 h检测血清雌激素水平。
1.2.4. 妇科B超检查
使用GE Voluson E8彩色多普勒超声诊断系统进行腹盆腔超声扫描，对以下参数进行分析：(1)子宫：记录长径、横径、子宫底前后径、宫颈长度，计算子宫体积；(2)卵巢：记录长径、横径、前后径，以及所观察到的卵泡数量和＞4 mm卵泡的数量，计算卵巢体积。子宫和卵巢体积按椭球体公式计算：V=长径×前后径×横径×0.523 3。
1.3. CPP诊断标准
在8岁前出现第二性征发育的女童，且同时符合下列所有条件即可诊断为CPP：GnRH激发试验示血清LH峰值≥5 IU/L；LH峰值/FSH峰值≥0.6；线性生长加速；骨龄超过实际年龄1岁或以上；超声提示卵巢内可见多个直径＞4 mm的卵泡[6]。
1.4. 统计学方法
采用SPSS 25.0进行统计分析。对数据进行Shapiro-Wilk正态性检验，符合正态分布的变量以x±s表示，采用t检验进行组间差异比较；不符合正态分布数据用中位数(四分位数)表示，采用Mann-Whitney非参数检验进行组间差异比较。绘制受试者工作特性(receiver operating characteristic，ROC)曲线，联合二元Logistic回归评估各参数的诊断效能。采用单变量方差分析及线性回归分析研究尿LH水平与其他各临床参数的相关性。P＜0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1. 性早熟女童的临床特征
本研究共纳入108例性早熟女童，符合CPP诊断标准者有45例，其余63例为非CPP，两组具体的临床特征见表 1。与非CPP组女童相比，CPP组年龄、身高、体质量、BMI、骨龄差异均无统计学意义，但R、C、T骨龄提前程度均更为明显，差异具有统计学意义(P＜0.01)。激素方面，与非CPP组相比，CCP组女童晨尿LH水平及血清LH基础值、FSH基础值均明显升高(P＜0.01)，但雌激素基础值在两组间差异无统计学意义；GnRH激发试验后，CPP组血清LH峰值和雌激素峰值明显升高(P＜0.01)，但血清FSH峰值在两组间差异无统计学意义。超声检查方面，CPP组子宫体积及卵巢体积明显大于非CPP组，差异具有统计学意义(P＜0.01)。
表 1.
108例性早熟女童的临床特征
Clinical characteristics of 108 girls with precocious puberty
| Items | CPP group (n=45) | Non-CPP group (n=63) | F/χ2χvalue | P value |
| Data are expressed as x±s or median (P25, P75). CPP, central precocious puberty; BMI, body mass index; LH, luteinizing hormone; GnRH, gonadotropin-releasing hormone; FSH, follicular stimulating hormone. | ||||
| Age/years | 7.8±0.8 | 7.1±0.9 | 2.765 | 0.099 |
| Height/cm | 134.4±6.8 | 127.6±6.9 | 0.179 | 0.673 |
| Weight/kg | 31.1±5.9 | 27.2±5.2 | 0.645 | 0.424 |
| BMI/(kg/m2) | 17.1±2.2 | 16.6±2.2 | 0.295 | 0.588 |
| Bone age/years | ||||
| R bone age | 9.4±0.9 | 8.2±1.0 | 1.550 | 0.217 |
| C bone age | 9.9±1.5 | 8.4±1.3 | 0.059 | 0.809 |
| T bone age | 9.8±0.9 | 8.6±1.2 | 1.715 | 0.194 |
| Advanced R bone age | 2.0 (1.5, 2.6) | 1.7 (0.8, 2.0) | 2.952 | 0.003 |
| Advanced C bone age | 2.2 (1.5, 2.7) | 1.4 (0.5, 1.8) | 3.428 | 0.001 |
| Advanced T bone age | 1.5 (1.2, 1.9) | 1.3 (0.5, 1.6) | 2.783 | 0.005 |
| Urine LH/(IU/L) | 2.94 (1.04, 8.09) | 0.65 (0.38, 1.48) | 5.060 | ＜0.001 |
| GnRH stimulation test/(IU/L) | ||||
| Basal serum LH/(IU/L) | 0.67 (0.26, 3.13) | 0.21 (0.15, 0.40) | 4.368 | ＜0.001 |
| Peak serum LH/(IU/L) | 16.10 (8.32, 23.15) | 3.50(2.21, 4.66) | 8.179 | ＜0.001 |
| Basal serum FSH/(IU/L) | 3.22 (1.69, 5.73) | 1.89 (1.42, 2.91) | 3.218 | 0.001 |
| Peak serum FSH/(IU/L) | 14.20 (10.35, 20.00) | 14.95 (11.48, 19.18) | -0.230 | 0.818 |
| Basal serum estrogen/(pmol/L) | 115.0 (73.4, 162.5) | 98.8 (73.4, 124.8) | 0.807 | 0.420 |
| Peak serum estrogen/(pmol/L) | 449.0 (297.5, 743.5) | 244.0 (188.0, 381.5) | 4.350 | ＜0.001 |
| Uterine volume/mL | 2.78 (2.00, 3.63) | 1.30 (0.98, 2.01) | 4.991 | ＜0.001 |
| Ovarian volume/mL | 3.16 (2.33, 5.13) | 2.38 (1.80, 3.51) | 2.822 | 0.005 |
2.2. ROC曲线分析
通过ROC曲线分析，评估晨尿LH水平对CPP女童诊断的预测价值，结果见图 1。取约登指数(Yorden index)最大点为切割值，晨尿LH水平的切割值为0.64 IU/L，此时晨尿LH水平诊断女童CPP的敏感度为88.9%，特异度为49.8%，曲线下面积为0.786(95%CI：0.696~0.877，P＜0.001)。
图 1.
晨尿LH水平的ROC曲线
ROC curve of FMV urine LH leve
FMV, first morning voided; LH, luteinizing hormone; ROC, receiver operating characteristic.
对GnRH激发试验前与CPP相关的基本临床特征(包括年龄、BMI、子宫体积、卵巢体积、T骨龄提前水平、基础血清性激素水平)进行共线性诊断，得出各因素之间无强共线性。二元Logistic回归(向后)结果提示，子宫体积、卵巢体积、T骨龄提前程度及晨尿LH水平对诊断女童CPP均有预测意义(表 2)。建立预测模型，绘制预测模型及与晨尿LH水平的ROC曲线(图 2)，可见预测模型曲线下面积为0.904(95%CI：0.8367~0.9707，P＜0.001)，提示综合分析晨尿LH水平、子宫体积、卵巢体积及T骨龄提前程度能够提高对CPP女童诊断的预测价值。
表 2.
临床特征二元Logistic回归分析
Binary Logistic regression analysis of clinical characteristics
| Items | P value | OR | 95%CI |
| FMV, first morning voided; LH, luteinizing hormone. | |||
| FMV urine LH | 0.023 | 2.125 | 1.11-4.07 |
| Uterine volume | 0.070 | 1.961 | 0.95-4.06 |
| Ovarian volume | 0.040 | 1.564 | 1.02-2.40 |
| Advanced T bone age | 0.064 | 2.672 | 0.94-7.58 |
图 2.
晨尿LH与预测模型的ROC曲线
ROC curve of FMV urine LH and prediction probability
FMV, first morning voided; LH, luteinizing hormone; ROC, receiver operating characteristic.
2.3. 晨尿LH水平与血LH、FSH、雌激素基础值及GnRH激发试验LH峰值的线性回归分析
为了解晨尿LH水平与血清性激素水平、GnRH激发试验LH峰值、T骨龄、子宫体积的关系，本研究先进行CPP组和非CPP组间单变量方差分析，得出两组间差异无统计学意义(图 3)；进一步的线性回归分析发现，血清LH、FSH、雌激素基础值以及GnRH激发试验后的血清LH峰值、T骨龄、子宫体积均与晨尿LH呈正相关(图 3)。
图 3.
血清激素水平、T骨龄、子宫体积与晨尿LH的线性回归分析
Regression analysis of serum hormone level, bone age, uterine volume and FMV urinary LH
CPP, central precocious puberty; FMV, first morning voided; LH, luteinizing hormone; FSH, follicular stimulating hormone.
3. 讨论
早在20余年前就有研究提出通过测量晨尿LH水平来反映青春期变化[5, 7-8]，但其在儿科内分泌的临床实践中未被广泛采用。本研究ROC曲线分析提示晨尿LH水平可能作为临床一种对CPP女童的筛查手段，切割值为0.64 IU/L，敏感度88.9%，特异度49.8%；同时结合子宫体积、卵巢体积、T骨龄提前程度可进一步提高对女童CPP诊断的预测价值。
青春期是青少年性发育启动到具有生育能力的时期，其是在一系列的基因信号按顺序启动下，通过下丘脑-垂体-性腺轴的激活而开始的。下丘脑释放GnRH，在GnRH的刺激下，腺垂体以脉冲的方式释放促性腺激素(LH和FSH)。促性腺激素在青春期前及青春期均以昼夜模式释放，且促性腺激素脉冲的振幅在青春期出现激增。LH的激增最初主要发生在晚上，引起性发育早期性激素水平升高；随着青春期的推进，LH分泌在白天也会增加，从而促进更持续的性激素的释放。性激素的产生会引起包括生殖器、皮肤、乳房、大脑、肌肉和骨骼在内的许多组织的变化[9]。
CPP患儿的青春期启动较早，但其发育时间顺序与正常青春期相同。一般情况下，女童比男童更早进入青春期，更容易发生CPP[10]。CPP在女童中的最初临床表现是乳房发育，通常在Tanner 2~3期时出现乳房生长突增，Tanner 4期时出现月经初潮。患有CPP的女童会出现身高的线性生长加速及骨龄提前，且LH和FSH可达到青春期水平[11]。青春期前至少1年，男女童血清FSH均高于LH。在青春期，LH及FSH水平均明显升高，男童LH水平上升更为显著，在青春期早期就达到平台期；而女童LH水平则在青春期后期逐渐升高，可高达青春期开始时的100倍以上[12-13]。由于促性腺激素的分泌特点，女童的青春期启动更需要GnRH激发试验加以鉴别。
实验数据表明，睡眠状态下的激素水平对青春期发育至关重要，在正常女性青春期过渡期对GnRH激发试验的反映中，睡眠期血清LH水平与GnRH激发试验LH峰值表现出良好的相关性[14]。
在既往对促性腺激素的研究中，晨尿促性腺激素能反映青春期早期夜间促性腺激素分泌的增加。青春期前儿童的血清LH水平一直较低，而尿LH能明显区分青春期前和青春期状态[15]。Demir等[5]对297名健康儿童晨尿LH水平的监测结果显示，在青春期启动初期，晨尿样本中即可监测到LH的分泌，比血清LH浓度改变早1~2年，正常女童群体中，约9岁时即可在晨尿样本中检测到LH水平的升高。Kolby等[16]在843名健康儿童和青少年人群中的研究显示，尿促性腺激素随年龄的增长及青春期的发育而增加，在青春期体征出现前即可检测到尿促性腺激素水平的增加，而尿LH在鉴别青春期启动方面优于尿FSH。
关于性发育儿童尿LH水平与血清性激素水平的关系，有研究对274名青少年的晨尿LH水平与血清性激素水平进行了分析，发现晨尿LH水平与血清LH水平显示出良好的相关性，与GnRH激发试验的血清LH峰值显示出良好的相关性[17]；而针对100名6.0~8.9岁女童的研究则显示，晨尿LH和FSH水平与血清基础FSH呈正相关[18]；针对55名8岁以下女童的研究亦显示，尿LH水平与血清LH水平呈正相关[19]。既往研究还认为晨尿LH水平可用于鉴别CPP和青春期前女童的快速进展型CPP[20]。本研究也证实，CPP组及非CPP组女童的尿LH水平均与血清基础激素水平呈正相关，也与GnRH激发试验血清LH峰值呈正相关，且两组间差异无统计学意义，表明无论对CPP女童还是非CPP女童，尿LH水平均可反映其性发育水平。
本研究发现，尿LH水平结合子宫体积、卵巢体积、T骨龄提前程度可进一步提高对女童CPP诊断的预测价值，且T骨龄提前程度及子宫体积均与晨尿LH水平呈正相关。骨龄是用于评估性早熟患儿的传统方法，与正常青春期骨龄的变异相比，CPP患儿的骨龄明显大于其实际年龄[21]，骨龄的提前对于GnRH激发试验阳性具有良好的预测意义[22]。除与既往研究一致的结论外，本研究还提示T骨龄提前水平与尿LH水平具有相关性。
盆腔超声可为监测女性儿童和青少年内生殖器发育提供有用信息，常被用于评估性早熟。子宫和卵巢体积的增加可能是性早熟早期的敏感征象。除GnRH激发试验外，盆腔超声也可用于鉴别孤立性乳房早发育和早期性早熟[23]。随着青春期启动，FSH分泌的增加促进了卵巢的成熟，卵巢发育后分泌雌激素，刺激子宫发育，子宫体积随之增大。对CPP女童的研究发现，其子宫测量值明显增加，结合临床及实验室检查，可最大限度地提高盆腔超声对CPP的诊断价值[24-26]。本研究也发现，CPP组与非CPP组相比，子宫体积显著增加，与既往研究一致。此外，有研究发现盆腔超声测量数值与血清激素水平显示出良好的相关性[27]，本研究在上述研究的基础上进一步发现子宫体积与尿LH水平也呈良好的正相关性。
综上所述，晨尿LH对CPP的诊断有较好的预测意义，同时结合骨龄水平提前程度及盆腔超声检查可提高对女童CPP诊断的预测价值。但由于本研究没有纳入未出现第二性征的女童作为基础对照，可能导致晨尿LH水平的最佳检测值偏高，且样本量相对较少，可能导致一定的选择偏倚，这些都有待于将来扩大样本量进行进一步研究。
Footnotes
利益冲突 所有作者均声明不存在利益 冲突。
作者贡献声明 原晋芳：设计研究方案、收集分析整理数据、撰写论文；王新利：提出研究思路、设计研究方案、总体把关和审定论文；崔蕴璞、王雪梅：收集分析整理数据。
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