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. 2023 Jan 20;39(1):85–90. [Article in Chinese] doi: 10.3760/cma.j.cn501225-20220322-00080

脂肪间充质干细胞外囊泡促进创面血管生成机制的研究进展

Research advances on the mechanism of extracellular vesicles of adipose-derived mesenchymal stem cells in promoting wound angiogenesis

居 裔昆 1, 方 柏荣 1,*
PMCID: PMC11630265  PMID: 36740432

Abstract

创面愈合涉及复杂的病理生理学机制, 其中血管生成被认为是创面愈合的关键步骤之一, 促进创面血管生成可以加速创面愈合。近年来, 间充质干细胞来源的细胞外囊泡被证明可产生与干细胞疗法相当的促创面愈合效果, 且具有低抗原性、更好的生物相容性等优点。关于细胞外囊泡促创面愈合的具体机制目前仍不完全清楚, 被认为涉及创面愈合的各个阶段。该文主要对脂肪间充质干细胞外囊泡在促进创面血管生成中的可能机制进行阐述, 为进一步研究细胞外囊泡促进创面愈合的机制提供思路。

Keywords: 间质干细胞; 新生血管化, 生理性; 伤口愈合; 细胞外囊泡

慢性难治性创面是临床医师面临的一个难题, 给患者和社会带来了沉重的经济负担。随着我国社会老龄化的不断进展, 各种慢性疾病发病率逐年升高, 各种原因导致的创面愈合困难问题愈发常见[1]。近年来研究显示, 脂肪间充质干细胞（ADSC）来源的细胞外囊泡（ADSC-EV）可以通过影响创面愈合的多个方面促进创面愈合[2-3], 本文就ADSC-EV促进创面血管生成的相关机制进行综述, 以期为促创面愈合及血管生成方面的研究及临床应用提供思路。

1. 创面愈合过程中血管生成机制

创面愈合是一个重要而复杂的过程, 指由于致伤因子的作用造成组织缺失后, 局部组织通过再生、修复、重建, 对缺损进行修补的一系列病理生理过程。创面愈合大致可分为3个相互独立又相互联系的阶段：局部炎症反应阶段、细胞增殖分化阶段、组织塑型重建阶段[4]。细胞增殖分化阶段发生于创伤后的第2~10天, 该阶段中有不同类型细胞的增殖及迁移以修复缺损部位, 创伤所激活的愈合程序绝大多数发生在此阶段, 是关乎创面能否愈合良好的关键阶段[5]。而血管生成是细胞增殖分化阶段的一个重要而关键的因素, 创面中新生毛细血管的形成, 增加了创面有效的血液灌注, 为周围组织细胞提供了生长所需的营养物质, 同时带走了细胞代谢产物, 为创面愈合提供了基础的保障[6]。

血管生成可分为促血管生成阶段和抗血管生成阶段[7]。在促血管生成阶段, 创面附近的血管扩张、基底膜溶解、内皮细胞开始迁移和增殖、新形成的微血管相互连接, 周细胞和平滑肌细胞逐渐包裹在血管外围, 大量的新生血管生长到创面部位。在抗血管生成阶段, 选择性凋亡机制激活, 防止血管过度增殖[8]。血管生成受到基因程序的精确调控, 同时也受到多种生物化学因子的影响, 这些因子通过激活相关的信号通路发挥作用。创面血管新生的始发步骤是生长因子与已有血管的内皮细胞受体结合, 激活细胞内信号级联, 进而促使血管生成。血管生成的主要调节因子是VEGF家族, VEGF是最重要的促血管生成因子, 通过作用于血管内皮细胞上的VEGF受体（VEGFR）刺激内皮细胞增殖、迁移和分化, 从而促进新生血管形成[9]。VEGF/VEGFR通路是刺激内皮细胞增殖和迁移以及增加血管通透性的最重要途径。一些通路通过调节下游信号, 如MAPK信号通路（促进内皮细胞增殖和迁移）、磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（Akt）信号通路（促进内皮细胞存活）和Src激酶/内皮型NOS（eNOS）信号通路（增加血管通透性）发挥促血管生成作用[9-10]。此外, 血管生成过程还受到其他生长因子, 如血管生成素（Ang）、碱性FGF（bFGF）、IL-8、血小板衍生生长因子、缺氧诱导因子1α（HIF-1α）等的刺激[11-13], 其中Ang与受体Tie2（在周细胞上表达）结合在调节血管生成和血管网络中发挥复杂作用[14]。此外, δ样蛋白-4（DLL4）/Notch信号通路在血管生成中也发挥了重要作用[15]。

2. ADSC-EV的概念

随着再生医学的发展, 干细胞在创面治疗方面展现出巨大潜力, 可以显著促进各类创面的愈合, 但是干细胞具有较高的免疫原性、潜在的致瘤性、分化的不确定性等弊端[16]。随着对干细胞的进一步了解, 旁分泌作用被认为是其发挥生物学功能的原因, 故干细胞分泌的细胞外囊泡（EV）是近年来的研究热点[17]。EV是各类细胞外颗粒的统称, 包括微泡、外泌体、凋亡小体等[18]。根据2018年国际细胞外囊泡协会发布的研究指南（MISEV2018）, 目前尚未就EV亚型的特异性标志物达成共识, 包括目前被广泛研究的外泌体[19]。将EV按照特定的生物生成途径进行分型仍然非常困难, 除非通过实时成像技术捕捉到EV的释放过程, 否则根据EV的物理或生物化学特征来进行定义更为合适[18-19]。

ADSC是一种很有前景的间充质干细胞, 脂肪组织作为吸脂术后的附带产物, 可以被大量获取用于细胞提取, 且不易受伦理问题制约[20]。同时, ADSC-EV与其他间充质干细胞来源的EV相比, 可能具有更高的促创面血管生成活性。有研究特别评估了ADSC-EV与骨髓间充质干细胞来源的EV（BMSC-EV）的差异性：从多组学层面分析并进行了体外实验验证, 显示ADSC-EV比BMSC-EV含有更多的与血管生成高度相关的蛋白质及微小RNA（miR）, 促血管生成能力更强, 具有更好的促创面愈合能力[21]。作为细胞亚结构, ADSC-EV还具备低免疫原性、高稳定性、相对可控、易于保存等优势, 提示ADSC-EV在实现创面的无细胞治疗方面具有巨大潜力[3, 20]。

3. ADSC-EV促血管生成相关机制

ADSC-EV发挥促血管生成作用的机制主要可分为3个大类：（1）ADSC-EV内存在的促血管生成因子直接作用于靶细胞发挥作用；（2）ADSC-EV内存在的核酸成分通过作用于靶细胞, 上调或下调某些基因, 进而发挥相应功能；（3）ADSC-EV结构本身的跨膜蛋白、脂质成分直接与靶细胞接触发挥作用。有研究团队观察到, ADSC-EV中包含591种蛋白质和604种miR, 确定其中发挥主要促血管生成作用的物质, 是将来实现创面无细胞治疗的关键和基础[22]。

3.1. 促血管生成相关因子

Gangadaran等[23]通过实验证实了ADSC-EV在体内和体外均具有显著的促血管生成作用, 并对其中的生物活性物质进行了鉴定。该研究显示ADSC-EV中存在多种促血管生成因子, 其中IL-8含量最高, 认为IL-8在促血管生成中发挥主要作用；此外, 趋化因子配体2（CCL2）和VEGF-D也在ADSC-EV中富集。IL-8、CCL2可以通过直接调节内皮细胞的存活、增殖和迁移来诱导血管生成[12-13]；而VEGF-D是VEGF家族中的重要因子, 通过VEGF/VEGF-R通路发挥作用[24]。

Eirin等[25]观察到ADSC-EV中富含VEGF, 并包含几种影响血管生成的重要蛋白质：Ang相关蛋白4、血小板衍生生长因子C以及Wnt家族成员7B。Figliolini等[26]在ADSC-EV中检测到237种蛋白质, 其中神经调节蛋白1（NRG1）富集程度最高, NRG1可以通过趋化内皮细胞增殖来促进血管生成。Pu等[27]观察到IL-6在ADSC-EV中富集, 并发挥促血管生成作用。Liu等[28]证实ADSC-EV可以通过激活PI3K/Akt信号通路促进人脐静脉内皮细胞（HUVEC）中HIF-1α和VEGF的表达, 促进HUVEC的增殖、迁移和成管。此外, ADSC-EV可以通过激活内皮细胞中的Akt和MAPK信号通路, 促进血管生成并加速小鼠创面愈合[29]。Akt/eNOS信号通路的激活已被证明可以刺激血管生成的几个关键过程, 包括内皮细胞存活、迁移和成管[30]。VEGF是影响血管生成的重要因子, 可能是ADSC-EV发挥促血管生成作用的关键；IL-8、CCL2、IL-6、NRG1等也是ADSC-EV中与血管生成相关的重要因子。

3.2. 促血管生成相关RNA

研究报道, 在ADSC-EV中含有大量RNA, 包括miR、mRNA、环状RNA（circRNA）以及长链非编码RNA（lncRNA）等[31]。已有许多研究证实, ADSC-EV中存在的miR是其产生生物效应的主要原因, 一些miR被认为参与了血管生成各个方面的调控, 包括增殖、迁移、内皮细胞的形态发生等[32-34]。

3.2.1. 促血管生成相关miR

Huang等[33]观察到, ADSC-EV中富含与血管生成相关的miR, 其中miR let-7i-5和let-7f-5p可通过增强HUVEC的迁移和侵袭来促进血管生成。Zhu等[35]的进一步研究显示, ADSC-EV中的miR let-7通过let-7/AGO1/VEGF信号通路促进血管生成。Liang等[32]研究显示, miR-125a通过抑制靶点DLL4的表达, 促进内皮尖端细胞的形成, 进而促进血管生成。Pi等[36]验证了ADSC-EV中的miR-125a可以通过直接抑制人第10号染色体缺失的磷酸酶及张力蛋白同源的基因（PTEN）, 或作用于DLL4间接抑制PTEN发挥促血管生成作用。ADSC-EV中存在的促血管生成miR有miR-30b、miR-30c等, 这些miR也被证实通过靶向作用于内皮细胞中的DLL4, 通过DLL4/Notch通路发挥促进血管生成作用[32]。

Kang等[37]研究显示, ADSC-EV中的miR-31有助于HUVEC的迁移和成管, 并证明HIF-1的抑制因子是miR-31的靶点, 通过增强HIF-1的表达, 进而上调VEGF/VEGFR通路发挥促血管生成作用。在缺氧或内皮分化培养基预处理条件下, ADSC-EV中miR-31的水平会显著增高。在Xu等[38]的研究中, miR-423-5p通过靶向作用于肿瘤抑制因子丝氨酸/苏氨酸激酶Fused抑制物（Sufu）, 下调Sufu的表达来增强HUVEC的迁移和成管能力。Sufu是细胞生物学功能的负调节因子, Sufu的下调可以增加细胞的增殖和迁移能力[39]。卢颖洁[40]观察到miR-486-5p可以通过抑制靶基因Sp5的表达, 促进人皮肤Fb（HSF）的迁移和增殖以及增强人微血管内皮细胞血管生成的作用。Heo和Kim[41]证实了ADSC-EV中的miR-132及miR-146a通过抑制抗血管生成基因的血小板反应素1和血管抑制蛋白1发挥促血管生成作用。Huang等[42]观察到miR-21-5p通过上调VEGFR以及激活Akt和MAPK通路促进血管生成。此外, miR-199-3p也被证实通过靶向作用于信号素3A促进内皮尖端细胞的增殖和迁移, 促进血管生成[43]。VEGF/VEGF-R通路和DLL4/Notch通路都是血管生成相关的重要通路, ADSC-EV中的miR主要通过直接或间接影响上述通路发挥作用, 此外一些具有促血管生成效应的下游靶点也被逐渐证实。

3.2.2. 促血管生成相关其他类型RNA

其他类型的RNA, 如lncRNA、circRNA和mRNA等也被认为可能参与ADSC-EV介导的促创面血管生成的作用。Qiu等[44]研究显示, LINC00511（一种lncRNA）过表达的ADSC-EV通过抑制的孕激素和脂联素分子受体3诱导的Twist1降解, 促进创面血管生成, 从而促进糖尿病大鼠全层皮肤缺损创面愈合。Shi等[45]观察到高表达mmu_circ_0000250（一种circRNA）的ADSC-EV, 相比普通ADSC-EV拥有更强的促进糖尿病小鼠全层皮肤缺损创面愈合能力, 其可能的机制为ADSC-EV激活自噬通路、增强血管生成和抑制细胞凋亡。Li等[46]观察到, 核转录因子红系2相关因子2过表达的ADSC-EV可以显著减少糖尿病大鼠溃疡面积, 且溃疡中的炎症和氧化应激相关蛋白水平降低。Figliolini等[26]使用RT-PCR分析了ADSC-EV中mRNA含量, 以检测血管生成相关基因, 结果显示纤维连接蛋白1、基质金属蛋白酶2、Ang、bFGF、VEGFA和fms样酪氨酸激酶1的mRNA在ADSC-EV中富集。既往学者认为, lncRNA、circRNA等不具有编码能力, 因而不具备生物学活性, 但是随着对RNA的进一步了解, 此类RNA的作用逐渐被重视, 可能成为后续研究ADSC-EV作用机制的突破口。

3.3. EV的结构组分

目前, ADSC-EV的生物活性通常归因于它们的蛋白质和核酸成分, 而脂质成分的功能则研究甚少。Hettich等[47]的工作特别评估了EV的结构组分中的脂质体和跨膜酶CD73在促进小鼠皮肤创面愈合过程中的作用。CD73和EV的组成脂质包括磷脂酰丝氨酸、磷脂酰乙醇胺和鞘磷脂, 被证明直接参与促进血管生成作用, 表明EV中的脂质成分具有生物活性。

4. 提升ADSC-EV促血管活性的方法

4.1. 基因过表达技术

基因过表达是指通过慢病毒、电转等细胞转染方式, 在细胞内提高特定基因的表达水平, 从而实现特定基因功能增强的技术。利用基因过表达技术可构建具有更高生物学活性的ADSC-EV, 显示出巨大的应用及研究前景。Zhang等[48]通过慢病毒转染建立了过表达乙二醛酶1的ADSC（G-ADSC）, 分离并鉴定其外泌体（G-ADSC-Exo）, 证实G-ADSC-Exo通过激活eNOS/Akt/胞外信号调节激酶（ERK）/p38信号通路, 增加VEGF、胰岛素样生长因子1和FGF的分泌, 促进血管生成。有学者通过将miR-378转染到ADSC-EV中, 观察到miR-378可以靶向抑制Sufu表达和激活Shh（Sonic Hedgehog）信号通路, 促进血管生成[49]。An等[50]观察到, 过表达miR-21的ADSC-EV通过激活Akt和ERK信号通路, 增强HIF-1α和VEGF的表达来诱导血管生成, 将肿瘤miR与ADSC-EV相结合可能会成为未来无细胞治疗策略的新途径。Tao等[51]将基因过度表达技术与生物敷料结合, 构建了一种可持续释放过表达miR-126-3p的含ADSC-EV的壳聚糖创面敷料, 该敷料可显著促进糖尿病大鼠全层皮肤缺损创面愈合及血管生成。

4.2. 物理化学等因素预处理

通过某些物理、化学和生物因子等因素, 包括缺氧[52]、LPS[53]、过氧化氢[54]、吡格列酮[55]、阿托伐他汀[30]等预先处理ADSC后可以刺激ADSC-EV的分泌, 或使其具有更高的促血管生成活性, 其可能的机制是这些因子激活了某些信号通路, 或使得某些特定基因表达被上调。缺氧处理的ADSC-EV具有更高的促血管生成活性：含有更多VEGF、VEGFR、EGF、FGF等物质, 且miR-31、let-7表达被上调, 内皮细胞的蛋白激酶A信号通路被激活, 从而诱导内源性VEGF及VEGFR的表达, 通过上调VEGF/VEGFR通路以协同促进血管生成[37, 52, 56]。

4.3. 构建ADSC-EV载药系统

既往研究大多关注ADSC-EV内容物的作用, 而忽略了ADSC-EV结构本身可能具有的生物学活性, 正如上文提到的ADSC-EV的脂质成分本身即具备促创面血管生成作用。通过电穿孔或其他载药方式, 将已知具有促血管生成作用的药物装载到ADSC-EV中, 可以发挥药物与ADSC-EV的协同作用[57]。EV载药在肿瘤靶向给药等内科领域已有较多研究, 近几年在创面修复领域也逐渐出现了相关研究报道, 苏梦等[58]将姜黄素装载于间充质干细胞EV, 观察到EV和姜黄素的协同作用, 该复合物促进了糖尿病小鼠全层皮肤缺损的愈合。

5. 总结及展望

ADSC-EV未来可能会成为一种理想的创面治疗方式, 但是目前仍面临很多问题, 如许多研究未能遵守MISEV2018指南规范；ADSC-EV获取难度较大, 产量较低；对促创面血管生成作用的过分关注, 忽视了其潜在的负面影响。近年来, 关于ADCS-EV的研究呈井喷式增长, 但是许多研究并未遵从相应研究规范, 包括缺乏必要的描述以及术语混乱等问题。有研究统计了近10年（2011—2021年）EV相关的173篇文献, 结果显示只有56.90%的研究报道了EV的粒径分布, 半数以上文章缺乏必要的研究信息[59]。ADSC-EV受到多种因素的影响, 任何条件的变化都有可能影响最终的实验结果, 为了提升研究的科学性和可复现性, 规范的研究记录和缜密的实验设计是十分必要的。

此外, 现阶段的技术难以大量获取EV, 一定程度上限制了ADSC-EV的研究和应用。不同的细胞培养条件、细胞状态、细胞密度都会影响所获得的EV质量, 这是难以实现工厂化生产的一大原因[60]。探索更高效的EV获取方法对于推动ADSC-EV的研究和临床转化至关重要, 目前的研究基本上采用的都是传统的单层细胞培养以获取EV, 而组织工程形式的三维细胞培养模式可以将EV的产量提升5~10倍[61]。此外, 有研究报道了一种制备间充质干细胞人工纳米囊泡的方法：将间充质干细胞通过连续多孔膜的挤压, 得到粒径均一的纳米囊泡, 与自然分泌的EV相比产量提升了250倍, 同时还具备生物活性, 具有重要研究前景[62]。打造具备ADSC-EV各项特性的组织工程化纳米囊泡也是当下探索的热点, 已有学者利用脂质纳米粒及促血管生成miR构建了一种仿生的“人工EV”, 并取得成功[63]。探索更优的ADSC-EV获取流程或打造工程化EV的技术, 将为早日实现创面的无细胞治疗技术打下坚实基础。

需要注意的是, 现有的研究基本上都只专注于促进创面血管生成的研究, 而忽视了抗血管生成的作用。新生血管为创面带来了必要的营养物质, 在创面愈合后期, 多余的新生血管往往通过凋亡机制消退[8]。而ADSC-EV所促进的创面新生血管, 在创面愈合后期是否也会通过凋亡机制消退, 过量的ADSC-EV是否会导致创面血管过度生成而形成瘢痕, 也是研究者们需要考虑的问题。

综上, ADSC-EV在促创面愈合及血管生成方向具有重要研究意义及应用前景, 是当下研究的热点。已有大量研究证实ADSC-EV中存在大量的种类丰富的促血管生成物质及相关的miR, 通过介导各种信号通路发挥促血管生成作用, 其中VEGF/VEGFR通路和DLL4/Notch通路可能是其介导的主要信号通路, 此前关注较少的脂质组分也被证实具有促血管生成的生物学活性。lncRNA、circRNA以及mRNA也被认为参与了ADSC-EV介导的促创面血管生成的作用, 但目前相关研究还较少, 可能会成为未来研究的新方向。将促血管生成因子、药物装载到ADSC-EV, 或者打造组织工程化ADSC-EV显示出巨大的研究及应用前景。同时, ADSC-EV研究流程还需进一步规范, 对机制的探索还应更加严谨和全面。

志谢

感谢刘湘君在本文返修过程中提供的协助

Funding Statement

湖南省自然科学基金（2021JJ30928）

Natural Science Foundation of Hunan Provincial of China (2021JJ30928)

Footnotes

利益冲突  所有作者均声明不存在利益冲突

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Articles from Chinese Journal of Burns and Wounds are provided here courtesy of Chinese Medical Association

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