Guía colombiana para el uso de probióticos en patologías pediátricas

Summary

Introduction.

In the last 25 years the use of probiotics has undergone an important metamorphosis thanks to “omics” science, which has generated a prolific scientific information and, consequently, an increase in clinical use. Probiotics are defined as "live microorganisms that, when administered in adequate quantities, confer health benefits on the host". The relationship between the intestinal microbiota and the state of health of people is proven every day, therefore, it is important to analyze from the scientific evidence which probiotics are useful in certain pediatric pathologies.

Objective.

To provide the medical community an exhaustive analysis of the use of probiotics and to establish recommendations for he pediatric population.

Material and Methods.

This guide was developed by a multidisciplinary team with the support of the Colombian Association of Probiotics and Prebiotics and the Colombian College of Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition. Working groups were formed to select questions of clinical interest, systematically search systematic reviews, meta-analysis, and extract information and recommendations for each question. Epidemiology experts performed the systematic literature search. Tables of evidence and recommendations were made based on the Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation methodology. The recommendations in the guideline were assessed at an expert meeting and assigned a grade of recommendation.

Results and conclusions.

Ten questions related to the most common pediatric pathologies were proposed for the use of probiotics. In conclusion, the group of experts made recommendations in the following diseases: necrotizing enterocolitis in premature infants, infant colic, acute diarrhea, diarrhea secondary to tantibiotic use, incidence of respiratory infections, incidence of allergies, functional abdominal pain, cow's milk protein allergy, inflammatory bowel disease, and small intestinal bacterial overgrowth. The strains with the higlest quality of evidence in our guidelines were, in no order of importance: Saccharomyces boulardii strain CNCM I-745, Limosilactobacillus reuteri strain DSM 17938, Lacticaseibacillus rhamnosus GG, Lactobacillus reuteri strain DSM 17938.

Introducción

Debido al rápido crecimiento en el mercado de los probióticos y asociaciones (prebióticos y simbióticos) creemos en la necesidad de realizar una actualización constante en esta área. Además, surgen nuevos conceptos a los que pronto daremos la bienvenida por su acción benéfica al organismo: 1) postbióticos, definidos como “una preparación de microorganismos inanimados y/o sus componentes que confieren un beneficio para la salud del huésped” por el consenso de la International Scientific Association of Probiotics and Prebiotics (ISAPP); 2 ) parabióticos conceptualizados como “material no viable de origen microbiano^{1), (2}microorganismos inactivos o fracciones celulares) que habrían demostrado que pueden tener beneficios para la salud humana y/o animal“); 3) probióticos de nueva generación (PNG) como la Akkermansia muciniphila (primer PNG) , Faecalibacterium prausnitzii, y mezclas de los grupos de bacterias Clostridium IV y XIVa, Bacteroides fragilis y Bacteroides uniformis y, finalmente, 4) fagobióticos definidos como “virus que infectan bacterias y se proponen como una subcategoría de bacteriófagos específicos que han demostrado efectos positivos en la salud en estudios controlados”.^{1), (2} Actualmente hay más de 100 cepas bien caracterizadas, con su seguridad evaluada y listas para la producción y formulación en productos comerciales.

Objetivo

El objetivo primordial para la elaboración de una guía en el uso de los probióticos en Colombia, elaborada en conjunto por la Asociación Colombiana de Probióticos y Prebióticos (ACoPyP) y el Colegio Colombiano de Gastroenterología, Hepatología y Nutrición Pediátrica (COLGAHNP), es proveer un instrumento que suministre información actualizada y establecer recomendaciones para su uso en las diferentes patologías pediátricas. Para ello efectuamos una revisión exhaustiva de la literatura, considerando que uno de los objetivos en el actual ejercicio médico es la medicina de precisión, cuyo enfoque es el tratamiento y prevención de enfermedades tomando en cuenta la variabilidad individual en los genes, el ambiente y estilo de vida de cada persona y la manipulación de la microbiota intestinal.

Métodos

El grupo contó con la participación de expertos en gastroenterología pediátrica, pediatras, epidemiólogos y pacientes. Todos los miembros del Grupo Desarrollador de la Guía (GDG), del panel de expertos, así como las personas que participaron en la revisión externa, firmaron una declaración de conflicto de intereses.

Decisión sobre desarrollo de novo o adaptación

EL GDG procedió a realizar una búsqueda sistemática de la literatura con el objeto de identificar todas las GPC (guías de práctica clínica) nacionales e internacionales que abordaran el uso de probióticos en la población pediátrica y guardaran similitud con los alcances y objetivos propuestos para esta guía. Se evaluó la calidad de las GPC recuperadas con el Instrumento AGREE II ³ y cada documento fue calificado independientemente por dos evaluadores con el fin de obtener la calidad global de la guía. Posteriormente se procedió a establecer, a través de una adaptación de una matriz (Ministerio de Salud y Protección Social, 2016), si existía alguna guía susceptible a ser adaptada. La matriz de decisión considera los siguientes aspectos: las guías identificadas deben guardar relación con los alcances y objetivos de la GPC objeto de desarrollo; deben ser recomendadas de acuerdo con la herramienta AGREE II; deben contar con las tablas de evidencia, publicación antes de 4 años y debe usar el enfoque GRADE. ⁴ Con base en los resultados de la matriz de decisión de adaptar la guía, se identificó que no existen guías susceptibles de ser adaptadas y la guía debe ser desarrollada de novo. Todas las preguntas para desarrollar (adaptadas o de novo) se formularon en formato PICO (población, intervención, comparación y resultado) Anexo 1 ^{(230.7KB, pdf)} . El primer paso de desarrollo fue una búsqueda sistemática de revisiones sistemáticas (RS) publicadas en diferentes bases de datos. Las RS identificadas se evaluaron utilizando la herramienta AMSTAR.⁵ Si no se encontraban RS de alta calidad, se procedía a la selección de estudios primarios, los cuales se evaluaron mediante la herramienta Cochrane de Riesgo de Sesgo.⁶ Se realizó una síntesis de los estudios seleccionados creando un perfil de evidencia en https://www.gradepro.org/ y calificando el nivel de evidencia según la clasificación GRADE (alto, medio, bajo y muy bajo).

Formulación de preguntas clínicas de la guía de práctica clínica

El GDG, conformado por expertos temáticos y epidemiólogos, revisó los aspectos clínicos relevantes que requerían ser abordados, y se formularon en primera instancia preguntas genéricas, que posteriormente se compararon con las GPC seleccionadas, convirtiéndolas en preguntas específicas mediante su estructuración en formato PICO (Población, Intervención, Comparación y Desenlaces).⁶ Las preguntas clave se encuentran en el Anexo 1 ^{(230.7KB, pdf)} . El GDG realizó un ejercicio de priorización de desenlaces con el ánimo de identificar aquellos que resultaran claves y deberían ser incluidos. Se identificaron y priorizaron desenlaces clínicos de seguridad, efectividad, calidad de vida y todo aquello importante para los pacientes. Cada desenlace fue clasificado como crítico, importante no crítico y no importante para los pacientes con base en una escala de 9 unidades propuesta por el grupo GRADE⁴⁾ (Anexo 2 ^{(230.7KB, pdf)} ). Una vez que fueron identificadas en la guía las preguntas a responder, se procedió a buscar la evidencia de bases de datos y diligenciar esa plantilla.

Formulación de las recomendaciones

Las recomendaciones fueron formuladas en dos pasos. Primero, el GDG elaboró las recomendaciones preliminares considerando el balance riesgo beneficio, preferencias de los pacientes y el contexto de implementación de cada país según la evidencia local. Segundo, las recomendaciones se discutieron y ajustaron en un panel de expertos con representantes de usuarios y pacientes, quienes contribuyeron a refinar las recomendaciones y definir la fuerza de las recomendaciones.⁶

La graduación de la fuerza y dirección de cada recomendación se determinó con base en el nivel de evidencia y otras consideraciones adicionales revisadas en pleno por el GDG; esto se realizó por votación del grupo evaluador, teniendo como mayoría el dato a seleccionar. En caso de no haber consenso se realizó un Punto de Buena Práctica.

Nivel de Evidencia

Calidad Global de la evidencia GRADE. Anexo 2.

Buenas prácticas

Las buenas prácticas son sugerencias operativas basadas en la experiencia del GDG y de las mesas de trabajo de GRADE donde participaron diferentes grupos de interés que, aunque no son basadas en la evidencia, hacen parte de las buenas prácticas de diagnóstico, tratamiento o seguimiento de los pacientes. Las buenas prácticas tienen como objetivo apoyar las recomendaciones formuladas.

Inclusión de comentarios de los pares evaluadores externos

Esta GPC fue revisada de forma independiente por pares expertos en metodología y contenido temático.

Prisma GPC Probióticos.

Declaración de independencia editorial

Tanto ACoPyP como COLGHANP participaron como financiadores con recursos propios para la elaboración de la guía, garantizando con ello la transparencia, transferibilidad y aplicabilidad de su contenido al contexto colombiano. El trabajo científico de investigación, así como la elaboración de las recomendaciones incluidas en el presente documento, fueron realizados de manera independiente por el GDG.

Resultados

Pregunta 1. ¿Los probióticos, prebióticos y simbióticos son útiles en la prevención de enterocolitis necrotizante en prematuros?

Sharif S y col. (AMSTAR 11/11) incluyeron 56 ensayos en los que participaron 10.812 lactantes. Las preparaciones más utilizadas contenían Bifidobacterium spp., Lacticaseibacillus spp., Saccharomyces spp. y Streptococcus spp. solas o en combinaciones. El metaanálisis mostró que los probióticos podían reducir el riesgo de ECN: con un RR (riesgo relativo) de 0,54 (IC del 95%: 0,45 a 0,65), también mostraron que los probióticos probablemente reducían la mortalidad: RR 0,76 (IC del 95%: 0,65 a 0,89) y la infección invasiva de aparición tardía: RR 0,89 (IC del 95%: 0,82 a 0,97). Además, se evidenció que los probióticos podían tener poco o ningún efecto sobre el deterioro grave del desarrollo neurológico: RR 1,03 (IC del 95%: 0,84 a 1,26). No se encontraron efectos sobre la morbimortalidad asociada para los recién nacidos muy prematuros o de muy bajo peso al nacer, y en particular para los recién nacidos extremadamente prematuros.

Balasubramanian y col. (AMSTAR 9/11) mostraron que el uso de los probióticos presentaba un riesgo reducido de enteroenterocolitis necrotizante (ECN) ≥ Estadio II (RR: 0,36 [IC del 95%: 0,20 a 0,66]; p = 0,0009) en sepsis de inicio tardío y menor mortalidad a favor del grupo probiótico. Además, redujeron el tiempo requerido para lograr la alimentación completa y la duración de la estancia hospitalaria DM: −2,00 días (IC del 95%: −2,46 a −1,53); p < 0,00001).^{8),(9),(10),(11),(12),(13}

Deshmukh M y col. (AMSTAR 10/11) demostraron que los probióticos reducían el riesgo de ECN en etapa ≥ II, la sepsis de inicio tardío, la mortalidad por todas las causas y la intolerancia alimentaria en los recién nacidos prematuros. Se señaló su efectividad en recién nacidos con peso al nacer extremadamente bajo (PEBN: < 1000g).

Además, la administración rutinaria de probióticos de múltiples cepas fue más efectiva que el manejo con una sola cepa. Un estudio informó 3 casos no fatales de sepsis probiótica.^{14),(15),(16),(17),(18),(19),(20),(21),(22),(23),(24),(25),(26),(27),(28),(29),(30}

Gao (AMSTAR 9/11) incluyó 10 ensayos clínicos aleatorizados (ECA) con 1.264 participantes y evidenció que hubo reducciones significativas en la incidencia de ECN. Sin embargo, no hubo diferencias significativas en cuanto a la presencia de sepsis. Los autores recomendaron el uso de Saccharomyces boulardii para prevenir la ECN, reducir la intolerancia alimentaria, acortar los días de alimentación complementaria y los días de hospitalización. Sin embargo, S. boulardii podría no ser válido en la incidencia de sepsis, la mortalidad y el tiempo para recuperar el peso al nacer.^{31),(32),(33),(34}

En conclusión, podemos decir que los probióticos como Lacticaseibacillus rhamnosus- L. rhamnosus GG (en una dosis que varía de 1×109 CFU a 6×109 CFU) o combinaciones de Bifidobacterium infantis BB-02, B. lactis BB-12 y Streptococcus thermophilus TH-4 (dosis 3 a 3,5×108 UFCS) y S. boulardii, solo o en combinaciones, podrían ser útiles para: 1) reducir el riesgo de ECN ≥ Estadio II, 2) reducir la mortalidad de ECN, 3) evitar la aparición de sepsis de inicio tardío, 4) reducir el tiempo requerido para lograr la alimentación completa, 5) disminuir la duración de la estancia hospitalaria con efectividad en recién nacidos que tienen un peso al nacer extremadamente bajo. (Tabla 1)

Tabla 1. Uso de probióticos, prebióticos y simbióticos en la prevención de enterocolitis necrotizante en prematuros.

Pregunta 2. ¿Los probióticos pueden ser efectivos para el tratamiento del cólico del lactante?

De las cepas probióticas estudiadas para el manejo del cólico del lactante se encuentra el Limosilactobacillus reuteri DSM 17938, bacteria Gram-positiva indígena del intestino de los mamíferos y las aves, que se logró aislar por primera vez en 1990 de la leche materna en una mujer que amamantaba en los Andes Peruanos.

Ong (AMSTAR 11/11) completó 3.284 registros, seis estudios con 1.886 participantes cumplieron con los criterios de inclusión y compararon con placebo. Dos estudios examinaron Limosilactobacillus reuteri DSM 17938, dos examinaron probióticos de múltiples cepas, uno examinó Lacticaseibacillus rhamnosus y uno examinó Lacticaseibacillus paracasei y Bifidobacteriumanimalis subespecie lactis, también conocido como Bifidobacterium lactis (BB-12). El riesgo de sesgo fue bajo para la asignación al azar.^{35),(36),(37),(38),(39),(40}

El Limosilactobacillus reuteri DSM 17938 mostró una reducción de 44,26 minutos en el tiempo de llanto diario (IC del 95%: -66.6 a -21.9; I2 = 92%). Si bien, se observó que no hay evidencia clara a favor del uso de los probióticos para prevenir el cólico infantil, si se logró la disminución del tiempo de llanto en el grupo que usó los probióticos, sin tener repercusiones en los efectos adversos. Skonieczna-Żydecka y col. (AMSTAR 9/11), incluyeron 16 estudios con un universo de 1.319 lactantes, desde recién nacidos hasta los seis meses de edad. La cepa utilizada fue el Limosilactobacillus reuteri DSM 17938 observándose nuevamente una reducción en la duración del llanto. El éxito para reducir el llanto cercano al 50% fue 1,98 veces mayor en el grupo que uso el L. reuteri DSM 17938 (p < 0,0001).^{41),(42),(43),(44),(45),(46),(47),(48),(49}, ^{50),(51),(52),(53),(54),(55}

Los probióticos acortaron la duración del llanto, pero vale la pena verificar la relación causal en el efecto modulador de los probióticos. Debemos tener en cuenta que muchos estudios siempre relacionan la mejoría del cólico del lactante con el uso de los probióticos en lactantes que estén siendo amamantados con leche materna exclusiva. También se ha logrado observar una disminución de la depresión materna hasta en un 63% cuando se bajan los niveles de irritabilidad del lactante y la ansiedad de los cuidadores.

En conclusión, podemos decir que probióticos como el Limosilactobacillus reuteri DSM 17938 (dosis de 108 UFC/día durante al menos 21 días), Lacticaseibacillus rhamnosus, Lacticaseibacillus paracasei y Bifidobacterium animalis ssp lactis (BB-12) podrían ser útiles para disminuir el tiempo del llanto, especialmente en los niños amamantados, pero no fueron útiles para prevenir el cólico del lactante. (Tabla 2)

Tabla 2. Efectividad de los probióticos en el tratamiento del cólico del lactante.

Pregunta 3. ¿Cuáles son los probióticos útiles en la diarrea aguda?

Vassilopoulou y col. (AMSTAR 10/11) estudiaron veinte ensayos con 3.469 pacientes y observó que los probióticos no demostraron suficiente impacto clínico en la reducción de la duración de la diarrea en los niños de los países desarrollados. Los estudios incluidos presentaban riesgo de sesgo variable.^{56),(57),(58),(59),(60),(61),(62),(63),(64),(65),(66),(67),(68),(69),(70),(71),(72),(73),(74),(75),(76}

Collinson y col. (AMSTAR 9/11) incluyeron 82 estudios con un total de 12.127 participantes. Estos estudios incluyeron 11.526 niños (edad < 18 años) y 412 adultos (tres estudios reclutaron a 189 adultos y niños). El riesgo de sesgo fue alto o poco claro en muchos de los estudios, y hubo una marcada heterogeneidad estadística cuando los resultados se agruparon en el metaanálisis. En seis ensayos (3.058 participantes; nivel de certeza muy baja), no se detectaron diferencias entre los grupos de probióticos y el grupo control para el riesgo de diarrea mayor o igual a 48 horas, o para la duración de la diarrea (diferencia de medias [DM] de -8,64 horas, IC del 95%: -29,4 horas a 12,1 horas). Se incluyeron análisis limitados a los probióticos L. rhamnosus GG y Saccharomyces boulardii.⁷⁷

En seis ensayos con 433 participantes de L. reuteri hubo consistencia entre los hallazgos, pero el riesgo de sesgo estuvo presente en todos los estudios incluidos. La duración de la hospitalización fue más corta en los grupos de probióticos que en los grupos de control, con marcada heterogeneidad entre los estudios. En 24 ensayos donde se incluyeron 4.056 participantes, no se detectaron diferencias entre los grupos de probióticos y de control en el número de personas con diarrea y duración ≥ 14 días y, finalmente, en 9 estudios con 2.928 participantes no se atribuyeron eventos adversos graves a los probióticos.

Al revisar los metaanálisis publicados entre 2021 y 2024, se ha encontrado nueva evidencia en constante construcción, lo que implica un desarrollo continuo día tras día en este campo específico.

McFarland y col. (AMSTAR 8/11) incluyeron 22 estudios con un total de 4.059 niños con gastroenteritis aguda en India. Se evaluaron cinco probióticos de una sola cepa y tres combinaciones multicepa. La cepa Saccharomyces boulardii CNCM I-745 mostró la mayor eficacia para reducir la duración de la diarrea con una DM de -1,86 días (IC del 95%: -2,8 a -0,9 días). Tanto Lacticaseibacillus rhamnosus GG como una combinación de cuatro cepas de Bacillus clausii (O/C, SIN, N/R, T) también disminuyeron significativamente la duración de la diarrea en -1,7 y -1,4 días, respectivamente. S. boulardii y L. rhamnosus GG redujeron significativamente la estancia hospitalaria en -1,8 y -1,1 días, respectivamente, mientras que B. clausii no tuvo efecto en ese aspecto. La frecuencia de deposiciones diarias disminuyó significativamente al día 4 para S. boulardii y al día 5 para L. rhamnosus GG. En India, dos tipos de probióticos (S. boulardii CNCM I-745 y L. rhamnosus GG) acortaron significativamente tanto la duración de la diarrea como la estancia hospitalaria en niños con gastroenteritis aguda, con buen perfil de seguridad.^{78),(79),(80),(81),(82),(83),(84),(85}

Wu y col. (AMSTAR 8/11) incluyeron 17 ensayos controlados aleatorizados con un total de 2.861 participantes. En comparación con el placebo, los probióticos redujeron significativamente la duración de la diarrea (12 ECA, n = 1907, con una diferencia media de -21,33 horas [IC del 95%: -29,74 a -12,91], aunque con alta heterogeneidad, I2 = 86%). Además, disminuyeron el tiempo de hospitalización (ocho ECA, n = 1606, con una diferencia media de -0,83 días [IC 95%: -1,53 a -0,12] y alta heterogeneidad, I2 = 96%) y el riesgo de diarrea persistente a partir del día 4 (seis ECA, n = 1093, con una diferencia de riesgo de -0,13 [IC 95%: -0,17 a -0,09], sin heterogeneidad). Se concluye que el uso de probióticos junto a la terapia de rehidratación son manejos seguros y eficaces para reducir la duración de la diarrea en niños con diarrea aguda y deshidratación.^{76),(80),(83),(86),(87),(89),(90),(91),(92),(93),(94),(95),(96),(97}

Huang y col. (AMSTAR 11/11) analizaron doce artículos con 744 pacientes y encontró que el uso de probióticos resultó en una disminución significativa en la duración de la diarrea en comparación con el grupo de control (SMD: -0,74 [IC del 95%: -1,11 a -0,37], p < 0,001). Además, se observó que la eficacia del tratamiento para la diarrea después de dos días fue mayor en el grupo de probióticos, con un OR de 2,12 (IC del 95%: 1,47-3,05; p < 0,001), y la estancia hospitalaria fue más corta, con una SMD de -0,60 días (IC del 95%: -0,74 a -0,47; p < 0,001).^{71),(98),(99),( ₁₀₀ ),(101),(102),(103}

Fu y col. (AMSTAR 9/11) incluyeron 10 estudios con un total de 1.282 niños con gastroenteritis aguda. El uso de Saccharomyces boulardii en estos niños redujo eficazmente la duración de la diarrea en 19,7 horas (IC del 95%: -24,87, -14,52) y disminuyó el tiempo de hospitalización en 0,91 días (IC del 95%: -1,28, -0,54), comparado con el grupo de control. El RR de diarrea persistente después de un día de tratamiento fue significativamente menor en el grupo tratado (RR = -0,31 [IC del 95%: 0,59 a 0,03]), y aún más después de tres días de tratamiento (RR = 0,52 [IC del 95%: 0,41 a 0,66]). Además, la frecuencia de episodios de diarrea se redujo en 1,03 (IC del 95%: -1,53 a 0,53) después de tres días de tratamiento, concluyendo que Saccharomyces boulardii es efectivo y seguro para mejorar los síntomas de la diarrea en niños con gastroenteritis aguda.^{80),(81),(89),(104),(105),(106),(107),(108}

Cheng y col. (AMSTAR 10/11), en su revisión sistemática y metaanálisis, incluyó 15 ensayos controlados aleatorizados con 1.765 niños, encontrando que el uso de L. acidophilus redujo la duración de la diarrea en comparación con el placebo o ningún tratamiento; aunque este efecto no fue estadísticamente significativo cuando se usó una sola cepa probiótica. Sin embargo, L. acidophilus mostró efectividad cuando se administró a una dosis diaria de ≥ 109 CFU. La reducción en la duración de la diarrea no mostró diferencias significativas entre niños de países asiáticos, europeos o americanos. Además, L. acidophilus disminuyó la frecuencia de diarrea desde el día 2 hasta el día 5, siendo estadísticamente significativa en el día 3. Cuando se administró a altas dosis, L. acidophilus demostró beneficios tanto en la duración como en la frecuencia de la diarrea, con datos de calidad moderada a baja.^{70),(109),(110),(111),(112),(113),(114),(115}

Higuchi y col. (AMSTAR 9/11) incluyeron 14 estudios con un total de 878 participantes. Se observó que los niños que recibieron probióticos tuvieron una menor incidencia de diarrea prolongada (más de 48 horas), con una reducción del RR de 0,70 (IC del 95%: 0,59 a 0,83). La duración total de la diarrea fue 23,45 horas más corta en el grupo que recibió probióticos (IC del 95%: 18,22-26,69). Además, la hospitalización se redujo en 17,73 horas (IC del 95%: 6,9-28,56) en los niños tratados con probióticos. El uso de probióticos en la gastroenteritis aguda infantil podría mejorar los síntomas y acortar la duración de la diarrea aproximadamente un día con evidencia limitada.¹¹⁶

En conclusión, y concordancia con las guías realizadas por las sociedades europeas (ESPGHAN/ESPID) para el manejo de la diarrea aguda en niños, dada la heterogeneidad de los estudios, podemos decir que las cepas probióticas L. rhamnosus GG, Saccharomyces boulardii CNCM I-745 ( dosis de ≥ 1010 UFC/día y 250-750 mg/día durante 5 a 7 días respectivamente) poseen una certeza de la evidencia baja y un grado de recomendación débil. L. reuteri DSM 17938 tiene muy baja calidad de evidencia para la reducción de la duración de la diarrea y débil grado de recomendación con dosis de 108 - 4×108 UFC/día durante 5 días. Respecto a las cepas que no tienen recomendación o suficiente evidencia de recomendación encontramos a Bifidobacteriumlactis BB 12, Escherichia coli Nissle 1917, Bacillus clausii, y combinaciones de L helveticus R0052 y L rhamnosus R001, B. lactis B12 + S. thermophilus TH4L, L. acidophius. acidophilus + B. bifidum L. acidophilus + B. infantis. (Tabla 3)

Tabla 3. Utilidad de los probióticos en la diarrea aguda.

Pregunta 4. ¿Cuáles son los probióticos útiles en la diarrea secundaria al uso de antibióticos?

La diarrea secundaria al uso de antibióticos ha sido una patología que se ha incrementado desde la utilización indiscriminada de los mismos, creando resistencia y destruyendo una gran cantidad de cepas microbianas en el intestino.

Guo y col. (AMSTAR 11/11) incluyeron 33 estudios con 6.352 participantes. Los probióticos evaluados fueron: Bacillus spp., Bifidobacterium spp., Clostridium butyricum, Lactobacilli spp., Lactococcus spp., Leuconostoc cremoris, Saccharomyces spp., o Streptococcus spp., solos o en combinación. Todos los ensayos informaron efectos beneficiosos de los probióticos en comparación con el grupo control, el placebo, o el control con ningún tratamiento. Después de cinco días a 12 semanas de seguimiento, la incidencia de DAA en el grupo de probióticos fue del 12% en comparación con el 19% en el grupo de control (RR 0,61 [IC del 95%: 0,49 a 0,77]; p < 0,00001; I² = 70%). También se observó que al utilizar dosis altas (mayor de 5 mil millones de UFC por día) la respuesta era mucho más efectiva. Los efectos adversos (EA) por el uso de los probióticos se reportaron en mínimos porcentajes en un metaanálisis con 24 ensayos con 4.415 participantes y fueron valorados después del uso entre 5 días a 4 semanas. El 4% de los participantes que recibieron probióticos tuvo un EA en comparación con el 6% de los participantes del grupo de control (p < 0,00001). Los EA más comunes fueron erupción, náuseas, gases, flatulencias, distensión abdominal y estreñimiento.¹¹⁷

Aunque no se observaron eventos adversos graves entre los niños hospitalizados y ambulatorios, otros estudios observacionales no incluidos en esta revisión han reportado eventos adversos graves en niños con compromiso inmunológico y por el uso de catéteres intravenosos centrales, debido a la translocación bacteriana y/o fúngica.

Goodman y col. (AMSTAR 9/11) incluyeron 42 estudios con 11.305 participantes; reportaron que la administración en conjunto de probióticos y antibióticos redujeron el riesgo de DAA en adultos en un 37% (IC del 95%: 0,54 a 0,73), p < 0,00001). Además, las dosis altas tuvieron un mejor efecto protector (p < 0,01), y los géneros Lactobacillus y Bifidobacteria fueron los más efectivos.^{118),(119),(120),(121),(122),(123),(124),(125),(126}

Se concluye que los probióticos Lacticaseibacillus rhamnosus GG o el S. boulardii CNCM I-745, endosis altas e iniciados simultáneamente con el tratamiento antibiótico son efectivos para prevenir la DAA, sin atribuirles eventos adversos graves con su uso. (Tabla 4)

Tabla 4. Utilidad de los probióticos en la diarrea secundaria al uso de antibióticos.

Pregunta 5. ¿Los probióticos son útiles para reducir la incidencia de infecciones respiratorias?

Darbandi y col. (AMSTAR 10/11) revisaron un total de 27 ensayos clínicos realizados en 9.433 pacientes con infección del tracto respiratorio (ITR), y se encontró que los probióticos podrían aumentar significativamente los niveles plasmáticos de citoquinas, además de potenciar el efecto de la vacuna contra la influenza y la calidad de vida, reducir la titulación viral, la incidencia y duración de las infecciones respiratorias. Por lo tanto, sugerimos que los probióticos podrían constituir un tratamiento complementario racional para las enfermedades con ITR y ser una opción viable para respaldar una recuperación más rápida. Sin embargo, la calidad de la evidencia fue baja o muy baja.^{127),(128),(129),(130),(131),(132),(133),(134}

Hao y col. (AMSTAR 9/11) investigaron el impacto de los probióticos en la incidencia de infecciones respiratorias agudas (IRA) en un total de 12 ensayos que incluyeron 3.720 participantes de diversas edades, tanto niños, adultos como personas mayores. Los resultados indicaron que los probióticos fueron más efectivos que el placebo en varios aspectos evaluados, ya que se observó una reducción significativa en el número de participantes que experimentaron episodios de IRA (evidencia de baja calidad). Además, se encontró una disminución en la duración media de los episodios de IRA (DM: -1,89 [IC del 95%: -2,03 a -1,75]; p < 0,001, evidencia de baja calidad).¹³⁵

En cuanto a la prescripción de antibióticos para las IRA, se observó una reducción significativa (OR 0,65 [IC del 95%: 0,45 a 0,94], evidencia de calidad moderada), así como en el ausentismo escolar relacionado con resfriados (OR 0,10 [IC del 95%: 0,02 a 0,47], evidencia de calidad muy baja).

Sin embargo, no se encontraron diferencias significativas entre los probióticos y un placebo en la razón de tasas de episodios de IRA (razón de tasas 0,83 [IC del 95%: 0,66 a 1,05]; p = 0,12, evidencia de calidad muy baja) ni en la incidencia de eventos adversos (OR 0,88 [IC del 95%: 0,65 a 1,19]; p = 0,40, evidencia de baja calidad).

Los efectos secundarios de los probióticos fueron mínimos, siendo los síntomas gastrointestinales los más comunes. Además, se encontró heterogeneidad significativa en algunos subgrupos analizados, lo cual afectó la calidad baja o muy baja de la evidencia obtenida.

En resumen, este estudio sugiere que los probióticos podrían ser beneficiosos en la prevención y manejo de las IRA al reducir el número episodios y la duración media de cada episodio de IRA, disminuir el uso de los antibióticos y el ausentismo escolar relacionado con el resfriado, con calidad de la evidencia baja o muy baja. (Tabla 5)

Tabla 5. Utilidad de los probióticos para disminuír la incidencia de infecciones respiratorias.

Pregunta 6. ¿Los probióticos son útiles para tener una menor incidencia de alergias?

Güvenç y col. (AMSTAR 9/11) incluyeron 22 estudios aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo. Diecisiete ensayos mostraron un beneficio clínico significativo de los probióticos, mientras que ocho ensayos mostraron una mejora significativa en los parámetros inmunológicos en comparación con el placebo. Los cinco estudios con cepas de Lacticaseibacillus paracasei (LP-33) demostraron mejoras clínicamente significativas en comparación con el placebo. Los probióticos mostraron una reducción significativa en los puntajes de síntomas nasales y oculares, además de mejoría en los índices de calidad de vida (QoL) en cuanto a síntomas totales, nasales y oculares en comparación con placebo (SMD (diferencia media estándar) 1,84; p 0,001; SMD 2,30; p 0,006; y SMD 3,11; p 0,005, respectivamente). Aunque la heterogeneidad fue alta, en el análisis de subgrupos la SMD para los síntomas nasales y oculares totales de los pacientes con AR estacional y para las puntuaciones de QoL nasal para estudios con la cepa LP-33 fueron significativas y homogéneas. Las puntuaciones de obstrucción nasal, rinorrea y prurito nasal fueron significativamente más bajas en el grupo de probióticos en comparación con el placebo.^{136),(137),(138),(139),(140),(141),(142),(143),(144),(145),(146),(147),(148),(149),(150}

Zajac (AMSTAR 9/11) identificó un total de 23 estudios con 1.919 pacientes. Diecisiete estudios mostraron un beneficio clínico significativo del uso de probióticos en comparación con el placebo, mientras que 6 ensayos no mostraron ningún beneficio. Entre los ensayos elegibles para el metaanálisis, el uso de probióticos dio como resultado una mejora significativa en las puntuaciones del score de calidad de vida para rinitis (RQLQ) en comparación con el placebo. Los probióticos no tuvieron efecto sobre el score total de síntomas de rinitis (RTSS) la SMD (diferencia media estándar) fue de −0,36; p = 0,13 y en los niveles de IgE total (SMD 0,01; p = 0,94), aunque hubo una tendencia hacia una reducción de la IgE específica de antígeno (SMD 0,20; p = 0,06) en el grupo placebo en comparación con el probiótico.^{142),(143),(144),(151),(152),(153}

En conclusión, se evidencia un beneficio potencial de los probióticos en el tratamiento de las alergias respiratorias, especialmente con el Lacticaseibacillus paracasei (LP-33). Esto se demostró tanto clínica como inmunológicamente. La rinorrea, la obstrucción y el prurito nasal, además de la relación Th1:Th2, disminuyeron con el uso de los probióticos. (Tabla 6)

Tabla 6. Utilidad de los probióticos para tener una incidencia menor de alergias.

Pregunta 7. ¿Son útiles los probióticos para el dolor abdominal funcional?

Newlove-Delgado y col. (AMSTAR 10/11) incluyeron 19 ECA con un total de 1.453 participantes, con un seguimiento que varió de uno a cinco meses. Los participantes tenían entre 4 y 18 años, provenían de ocho países diferentes, y fueron reclutados principalmente de clínicas de gastroenterología pediátrica. La edad media en el momento del reclutamiento osciló entre 6,3 y 13,1 años. Los estudios se dividieron en cuatro categorías: ensayos de intervenciones basadas en probióticos (13 estudios), ensayos de intervenciones basadas en fibra (cuatro estudios), un ensayo de dieta baja en FODMAP (oligosacáridos, disacáridos, monosacáridos y polioles fermentables) y un ensayo de dieta restringida en fructosa. Se encontró que los niños tratados con probióticos informaron una mayor reducción en la frecuencia del dolor entre cero y tres meses después de la intervención comparado con el placebo (DME: -0,55, [IC del 95%: -0,98 a -0,12]) en seis ensayos que incluyeron 523 niños. También hubo una disminución en la intensidad del dolor en el grupo de intervención (DME: -0,50 [IC del 95%: -0,85 a -0,15]) en siete estudios con 575 niños. Sin embargo, la evidencia de estos resultados se consideró de baja calidad mediante GRADE. El número estimado necesario para tratar a fin de lograr un resultado beneficioso adicional (NNTB) fue de ocho, lo que significa que ocho niños necesitarían recibir probióticos para que uno experimente una mejoría en el dolor en esa escala de tiempo. La evidencia de este resultado se consideró de calidad moderada debido a la heterogeneidad significativa. Los niños con síntomas de síndrome del intestino irritable tratados con probióticos tenían más probabilidades de experimentar una mejoría en el dolor entre cero y tres meses después de la intervención, y más probabilidades de experimentar una mejoría del dolor entre tres y seis meses. Se encontró que los niños tratados con intervenciones basadas en fibra no tenían más probabilidades de experimentar una mejoría en el dolor entre cero y tres meses después de la intervención que los niños que recibieron placebo, tampoco hubo reducción en la intensidad del dolor en comparación con el placebo. No fue posible realizar ningún metaanálisis de los estudios de las dietas bajas en FODMAP y las dietas restringidas en fructosa, debido a que no hubo suficientes estudios que incluyeran estos resultados o usaran medidas comparables para evaluarlos.¹⁵⁴

En conclusión, los probióticos pueden ser efectivos para mejorar el dolor abdominal en los niños con DAR. El L. reuteri DSM 17938 (dosis de 108 CFU a 2×108 CFU/día) podrían reducir la intensidad del dolor abdominal con certeza de la evidencia moderada, grado de recomendación débil; y el L. rhamnosus GG (dosis de 109 CFU a 3×109 CFU dos veces al día) podría reducir la frecuencia e intensidad del dolor en niños con síndrome del intestino irritable con certeza de la evidencia moderada y grado de recomendación débil. (Tabla 7)

Tabla 7. >Utilidad de los probióticos para el dolor abdominal funcional.

Pregunta 8. ¿Son útiles los probióticos en la alergia a las proteínas de leche de vaca (APLV)?

De Silva y col. (AMSTAR 10/11) incluyeron un total de 10 ECA (n = 845; probióticos, 422; control, 423) con riesgo de sesgo de bajo a incierto. El objetivo fue revisar sistemáticamente la eficacia y la seguridad de los probióticos en el tratamiento de la APLV. Los resultados primarios fueron la resolución de la hematoquecia y la adquisición de tolerancia a la proteína de leche de vaca (PLV) a los 6, 12, 24 y 36 meses. Los resultados secundarios incluyeron el efecto sobre los síntomas alérgicos (índice SCORAD), crecimiento, microbiota intestinal y efectos adversos. El metaanálisis mostró que la suplementación con probióticos no se asoció con una resolución más temprana de la hematoquecia (n = 87; RR: 1,45 (IC del 95%: 0,96-2,18), p = 0,08; nivel de evidencia muy bajo), en presunta APLV. En la APLV confirmada, los probióticos se asociaron con una mayor tasa de adquisición de tolerancia a la PLV al final de los 3 años en comparación con el placebo (RR: 1,47 [IC del 95%: 1,17-1,84]; p = 0,0009) con un nivel de evidencia bajo.¹⁵⁵

En conclusión, encontramos una evidencia limitada y de baja calidad a favor, esto indica que la administración de suplementos de probióticos podría estar asociada con una adquisición más temprana de tolerancia a la PLV en niños con APLV. (Tabla 8)

Tabla 8. Utilidad de los probióticos en la alergia a la proteína de leche de vaca.

Pregunta 9. ¿Los probióticos pueden utilizarse en el tratamiento durante la remisión y el mantenimiento de las formas leves de enfermedad inflamatoria intestinal (EII)?

Kaur y col. (AMSTAR 11/11) incluyeron 14 estudios con 865 participantes. Doce de los estudios evaluaron participantes adultos y dos estudios evaluaron participantes pediátricos con colitis ulcerativa leve a moderada (edad promedio entre 12,5 y 47,7 años). Los estudios compararon probióticos con placebo, probióticos con 5-ASA (Ácido 5-aminosalicílico) y una combinación de probióticos más 5-ASA en comparación con solo 5-ASA. Solo 7 estudios usaron una sola cepa probiótica y siete usaron una mezcla de cepas. La duración de los estudios varió entre 2 y 52 semanas. Se encontró que los probióticos podían inducir la remisión clínica en comparación con el placebo (RR: 1,73 [IC del 95%: 1,19 a 2,54]). El riesgo de sesgo fue alto. Los eventos adversos informados incluyeron distensión abdominal y molestias, sin presentarse eventos adversos graves.¹⁵⁶

En un solo estudio se demostró que los probióticos combinados con 5ASA mejoraban levemente la inducción de la remisión.

Ganji-Arjenaki y col. (AMSTAR 10/11) incluyeron un total de 9 ECA que evaluaron específicamente la eficacia de los probióticos para lograr una respuesta clínica en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal (EII). También se evaluó la eficacia de especies variantes de probióticos en diferentes condiciones y la influencia de la calidad del estudio en los resultados de los ensayos controlados aleatorios (ECA).^{157),(158),(159),(160),(161),(162}

El análisis de 9 ensayos mostró que los probióticos no tuvieron un efecto significativo sobre la enfermedad de Crohn (EC) (p = 0,07), pero el análisis de 3 ensayos en niños con EII reveló una ventaja significativa (p < 0,01). El análisis de 18 ensayos reveló que los probióticos en pacientes con colitis ulcerativa (CU) en diferentes condiciones tenían efectos significativos (p = 0,007). Los probióticos VSL#3 en pacientes con CU tuvieron un efecto significativo (p < 0,01). La combinación de probióticos Lacticaseibacillus y prebióticos tuvo un efecto significativo (p = 0,03) solo en pacientes con CU. La combinación de probióticos Saccharomyces boulardii, Lacticaseibacillus y VSL#3 también mostró una tendencia hacia la eficacia (p = 0,057).

En conclusión, en niños con EII, la combinación de Lacticaseibacillus con probióticos VSL#3 tuvo un efecto significativo (p < 0,01). Los probióticos son beneficiosos en la EII, especialmente los combinados en la CU (Tabla 9).

Tabla 9. Utilidad de los probióticos durante la remisión y el mantenimiento en formas leves de enfermedad inflamatoria intestinal.

Pregunta 10. ¿Se pueden utilizar los probióticos en los casos de sobrecrecimiento bacteriano del intestino delgado (SIBO)? ¿Qué ventajas tienen?

Zhong (AMSTAR 9/11) realizó un metaanálisis con 14 artículos a texto completo, 8 resúmenes, y 18 estudios para evaluar la eficacia de los probióticos en la prevención o el tratamiento del sobrecrecimiento bacteriano del intestino delgado (SIBO). La eficacia de la prevención se evaluó mediante la incidencia de SIBO en el grupo probiótico, y la eficacia del tratamiento mediante la tasa de descontaminación de SIBO, la reducción de la concentración de H2 y la mejora de los síntomas. Los pacientes tratados con probióticos mostraron una tendencia insignificante hacia una baja incidencia de SIBO (RR = 0,54 [IC del 95%: 0,19-1,52]; p = 0,24). La tasa conjunta de descontaminación por SIBO fue del 62,8% (IC del 95%: 51,5% a 72,8%). El grupo probiótico mostró una tasa de descontaminación de SIBO significativamente mayor que el grupo no probiótico (RR: 1,61 [IC 95%: 1,19-2,17]; p < 0,05). Asimismo, la concentración de H2 se redujo significativamente entre los usuarios de probióticos (DMP = 36,35 ppm [IC 95%: 44,23 a 28,47 ppm]; p < 0,05).^{163),(164),(165),(166),(167}

Aunque los probióticos produjeron una marcada disminución de las puntuaciones de dolor abdominal, no redujeron significativamente la frecuencia diaria de deposiciones. Por otra parte, podrían descontaminar eficazmente el SIBO, disminuir la concentración de H2 y aliviar el dolor abdominal, pero fueron ineficaces para prevenir el SIBO. Por lo tanto, no se puede hacer ninguna recomendación a favor o en contra del uso de probióticos en el tratamiento o la prevención del SIBO, con calidad de evidencia muy baja (Tabla 10).

Tabla 10. Utilidad de los probióticos en SIBO.

Conclusión

La aplicación de los probióticos en pediatría podría representar un campo bastante prometedor para mejorar la salud infantil. Los probióticos con suficiente evidencia son Saccharomyces boulardii CNCM I-745, Limosilactobacillus reuteri strain DSM 17938, Lacticaseibacillus rhamnosus GG y Lactobacillus reuteri DSM 17938 . Se ha visto un efecto favorable en la enterocolitis necrotizante, la diarrea aguda en los niños, la diarrea por uso de antibióticos y en el cólico del lactante. En otras patologías, como el SIBO, son necesarios más estudios para verificar su verdadera acción; sin embargo, en el síndrome de intestino irritable su acción al parecer es adecuada, disminuyendo el dolor y la distensión abdominal. En la APLV se observó una evidencia limitada y estaría justificada para una adquisición más temprana de tolerancia a la PLV. Respecto al uso de los probióticos en el estímulo del sistema inmunológico y la mejora de alergias y enfermedades respiratorias, se encontró evidencia favorable para el tratamiento de las mismas. Probablemente, en el futuro tendremos más evidencia del uso de probióticos no solo en las patologías aquí referidas, sino también en otras, con nuevas cepas específicas individualizando los tratamientos.