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. 2025 Aug 15;27(8):1002–1010. [Article in Chinese] doi: 10.7499/j.issn.1008-8830.2501086

高氧对新生大鼠海马区N-甲基-D-天冬氨酸受体1及其突触相关分子表达的影响

Effects of hyperoxia on the expression of hippocampal N-methyl D-aspartate receptor 1 and its synapse-associated molecules in neonatal rats

熊 奕 1,1, 程 琳 1, 蒋 娜 2, 王 团美 2,✉, 薄 涛 1,✉
Editor: 杨 丹
PMCID: PMC12369529  PMID: 40831171

Abstract

目的

探究高氧对新生大鼠海马区N-甲基-D-天冬氨酸受体1（N-methyl-D-aspartate receptor 1, NMDAR1）及其突触相关分子大麻素受体1（cannabinoid receptor 1, CB1R）、突触后致密物（postsynaptic density, PSD）95及突触素（synapsin, SYN）表达的影响。

方法

选取1日龄Sprague-Dawley新生大鼠，分为高氧组和对照组（n=8），高氧组持续吸入80%±5%氧气，对照组吸入空气，干预7 d。分别于高氧暴露后1、3、7 d，采用苏木精-伊红染色观察脑组织病理学改变，免疫组织化学染色、蛋白质印迹法及实时荧光定量PCR检测海马区NMDAR1、CB1R、PSD95和SYN蛋白及mRNA表达变化。

结果

高氧暴露7 d时，高氧组脑组织神经细胞密度降低，排列紊乱。与对照组相比，高氧暴露1 d时，高氧组CB1R mRNA及NMDAR1、CB1R蛋白表达显著下调，SYN蛋白表达显著上调（P<0.05）；高氧暴露3 d时，高氧组NMDAR1、CB1R及SYN mRNA表达显著下调（P<0.05），NMDAR1、CB1R蛋白表达显著下调（P<0.05），PSD95、SYN蛋白表达显著上调（P<0.05）；高氧暴露7 d时，高氧组NMDAR1、CB1R蛋白表达显著上调（P<0.05）。

结论

持续高氧暴露可导致新生大鼠海马区NMDAR1及其突触相关分子的表达水平发生时间依赖性改变。

Keywords: 脑发育, 高氧, 海马, NMDA受体1, 新生大鼠

氧是人类生存所必需的，但越来越多的证据表明氧毒性的存在，高氧可导致机体损害［1］。新生儿作为发育中的个体，对高氧更为敏感，现已明确，不恰当地给予氧疗导致的高氧血症与新生儿不良预后密切相关［2-4］。既往研究多聚焦于早产儿视网膜病、慢性肺疾病与高氧的相关性［5-6］。近年研究则证实，高氧对发育中的脑可造成不可逆的损伤，其损伤程度和易感部位与吸入氧浓度、高氧暴露的时间及脑成熟程度等因素相关，是导致新生儿神经系统不良预后的重要因素之一［7-9］。高氧不仅可造成神经细胞死亡，还会干扰脑发育过程，破坏发育中脑的神经可塑性及髓鞘发育［10-12］。本研究组既往研究发现，高氧暴露导致新生大鼠海马区mRNA表达谱发生显著变化，这与包括突触形成在内的多条信号通路相关［13］。

突触是神经元之间实现功能联系的关键部位，也是信息传递的核心结构。在脑发育过程中，正常突触的建立是神经系统构筑的基础，而突触发育异常将造成脑发育和功能的异常。根据突触传导的性质，分为兴奋性突触和抑制性突触，在脑发育早期，以兴奋性突触占优势。海马作为参与学习、记忆及定向转换的重要脑区，有密集的突触［14］。在发育中的海马区，N-甲基-D-天冬氨酸受体（N-methyl-D-aspartate receptor, NMDAR）作为兴奋性神经递质谷氨酸的主要受体之一，除参与兴奋性突触传导之外，还与神经元网络活动和认知、神经系统的发育、学习和记忆密切相关［15-17］，NMDAR1是构成NMDAR的基础亚单位，而大麻素受体1（cannabinoid receptor 1, CB1R）、突触后致密物（postsynaptic density, PSD）95及突触素（synapsin, SYN）等突触相关分子则与NMDAR1功能调节密切相关，深度参与脑发育过程［18］。高氧是否直接影响这些分子的表达，从而参与高氧性脑损伤，其机制尚不清楚。本研究通过建立新生大鼠高氧暴露模型，研究上述分子在新生大鼠海马区的表达变化，旨在进一步阐明高氧所致发育中脑损伤的机制。

1. 材料与方法

1.1. 新生大鼠高氧暴露模型的建立及实验分组

取1日龄新生Sprague-Dawley大鼠（湖南斯莱克景达实验动物有限公司），制作新生大鼠高氧暴露模型［19-22］，依据是否吸入高氧，将大鼠分为高氧组和对照组，每组各8只。高氧组持续吸入高浓度氧气（医用制氧机：欧格斯，型号OZ-5-01TWO），氧浓度维持在80%±5%（v/v）（氧浓度测定仪：艾普，型号CY-12C），对照组为同日龄吸入空气的新生大鼠。每组取4只新生大鼠分离海马组织，分别提取蛋白和RNA，用于蛋白印迹和实时定量PCR实验；每组另取4只新生大鼠的脑组织用于苏木精-伊红（hematoxylin-eosin, HE）和免疫组织化学染色。

1.2. HE染色

于高氧吸入后1、3、7 d断头取脑，每组大脑半球经4%多聚甲醛固定24 h，冲洗后脱水、透明、石蜡包埋。切片机切取4 μm厚切片，干燥后先后置于二甲苯Ⅰ、二甲苯Ⅱ中脱蜡，再经梯度乙醇水化。采用HE染色试剂盒（北京索莱宝科技有限公司）对切片进行染色。

1.3. 实时荧光定量PCR

采用RNA提取试剂盒（湖南艾科瑞生物工程有限公司）提取总RNA，Nanodrop 2000超微量分光光度计（Thermo，美国）测定总RNA的浓度和纯度，所有样本的光密度（optical density, OD）260/OD280比值为1.8~2.0。按照EvoM-MLV反转录试剂盒（湖南艾科瑞生物工程有限公司）说明书进行反转录。

定量PCR操作按照SYBR Green Premix Pro TaqHS试剂盒（湖南艾科瑞生物工程有限公司）说明书进行，反应体系（20 μL）：10 μL SYBR Green Premix Pro TaqHS Premix（Rox Plus）、上、下游引物各0.4 μL、0.5 μL ROX参比染料、2 μL cDNA模板、6.7 μL灭菌用水，引物序列见表1。应用实时荧光定量PCR仪（ABI QuantStudio 6 Flex, ThermoFisher, 美国）进行定量PCR，循环参数为95℃预变性30 s，95℃变性5 s，55℃、72℃退火延伸30 s，共40个循环。以GAPDH为内参，计算双孔Ct值均值，采用2-ΔΔCt法计算相对表达量。实验独立重复3次。

表1.

引物序列

基因 引物序列
NMDAR1

上游: 5'TGGAAGATACAGCTCAACGC3'

下游: 5'AAGTGGTCGTTGGGAGTAGG3'
CB1R

上游: 5'GGACCCAGAAGAGCATCA3'

下游: 5'ATCAACACCACCAGGATCA3'
PSD95

上游: 5'AGCTTCCGCTTCGGGGATGT3'

下游: 5'ACCTTGACCACTCTCGTCGCT3'
SYN

上游: 5'GTCATCGACGAGCCGCACAC3'

下游: 5'CCACGGAGAATCCACCATTGGC3'
GAPDH

上游: 5'ACGGCAAGTTCAACGGCACAG3'

下游: 5'CGACATACTCAGCACCAGCATCAC3'
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1.4. 蛋白质印迹法

海马标本剪碎后置于RIPA裂解液（1% Triton X-100、1% sodium deoxycholate、0.1% SDS），冰上裂解20 min；粉碎打匀后再次冰上裂解30 min，4℃、13 000 r/min离心10 min，取上清。采用紫外吸收法测定蛋白浓度，按比例加入5×加样缓冲液后，经10% SDS-聚丙烯酰胺凝胶电泳分离，每条泳道上样30 μg（15 μL），两侧泳道加蛋白marker。用半干法转蛋白至PVDF膜，5%脱脂奶封闭1 h后，加入一抗［兔抗大鼠NMDAR1（长沙艾碧维生物科技有限公司）、CB1R（Protein Tech，美国为）、PSD95（Protein Tech，美国）（均1∶500），兔抗SYN（Protein Tech，美国；1∶200），兔抗大鼠β-actin（Protein Tech，美国；1∶3 000）］，4℃孵育过夜；用TBST洗膜后，加入辣根过氧化物酶标记二抗［山羊抗兔多克隆抗体（Protein Tech，美国）；1∶1 000］，室温孵育2 h。TBST洗膜后加ECL发光液，数字凝胶成像系统扫描，运用Image J软件分析条带灰度值，以目的蛋白与内参蛋白β-actin灰度值比值表示目的蛋白相对表达量。实验独立重复3次。

1.5. 免疫组化染色

取双侧大脑半球制作石蜡切片，经3%过氧化氢灭活内源性过氧化物酶、正常山羊血清封闭1 h后，滴加一抗［兔抗大鼠NMDAR1、CB1R（均1∶500），PSD95（1∶200）、SYN（1∶100）］，4℃孵育过夜；加入辣根过氧化物酶标记二抗（山羊抗兔，1∶1 000），室温孵育30 min。DAB显色法显色后树胶封片。于光学显微镜下选取海马区细胞分布均匀的视野（每只大鼠选取2个）进行观察。采用Image J软件测定平均光密度（average optical density, AOD）值，代表目的蛋白表达水平。

1.6. 统计学分析

采用GraphPad Prism 10.2.3、SPSS 27.0统计软件进行数据分析，计量资料以均数±标准差（ x¯±s ）表示，两组间比较采用独立样本t检验。P<0.05表示差异有统计学意义。

2. 结果

2.1. 高氧对新生大鼠海马区病理改变的影响

对照组和高氧组大鼠在实验过程中无死亡，无惊厥发作，无运动异常。HE染色结果显示，高氧暴露7 d时，高氧组海马区神经元密度降低，排列紊乱。见图1。

图1. 高氧对新生大鼠海马区病理改变的影响（光学显微镜，×100） 高氧暴露7 d时，高氧组海马区神经元密度降低，排列紊乱。.

图1

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2.2. 高氧暴露对新生大鼠海马区NMDAR1表达的影响

实时荧光定量PCR结果显示，高氧暴露3 d时，高氧组NMDAR1 mRNA表达水平明显低于对照组（P<0.05）；高氧暴露1 d、7 d时，对照组与高氧组NMDAR1 mRNA表达水平比较差异无统计学意义（P>0.05）。蛋白质印迹法结果显示，高氧暴露1 d、3 d时，高氧组NMDAR1蛋白表达水平低于对照组（P<0.05）；高氧暴露7 d时，高氧组NMDAR1蛋白表达水平高于对照组（P<0.05）。免疫组化结果显示，高氧暴露1 d、3 d时，高氧组NMDAR1 AOD值低于对照组（P<0.05）；高氧暴露7 d时，高氧组NMDAR1 AOD值高于对照组（P<0.05）。见表2、图2。

表2.

高氧暴露对新生大鼠海马区NMDAR1表达水平影响 （ x¯±s ）

组别 NMDAR1 mRNA (n=4) NMDAR1蛋白 (n=4) AOD值 (n=8)
1 d 3 d 7 d 1 d 3 d 7 d 1 d 3 d 7 d
对照组 1.04±0.32 1.01±0.13 1.04±0.32 1.00±0.00 1.00±0.00 1.00±0.00 45±9 30±6 22±5
高氧组 0.63±0.20 0.71±0.19 0.82±0.23 0.78±0.15 0.88±0.06 1.08±0.06 25±5 23±5 27±4
t值 2.203 2.611 1.111 2.978 3.916 2.899 5.623 2.606 2.201
P值 0.070 0.040 0.309 0.025 0.008 0.027 <0.001 0.021 0.044
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注：［NMDAR1］N-甲基-D-天冬氨酸受体1；［AOD］平均光密度。

图2. 高氧暴露对新生大鼠海马区NMDAR1蛋白表达的影响 上图：蛋白质印迹法检测NMDAR1蛋白表达条带图，A为对照组，B为高氧组。下图：免疫组化染色检测NMDAR1表达（光学显微镜，×100），阳性细胞呈棕黄色，高氧暴露1 d、3 d时，高氧组NMDAR1表达低于对照组；高氧暴露7 d时，高氧组NMDAR1表达高于对照组。.

图2

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2.3. 高氧暴露对新生大鼠海马区CB1R表达的影响

实时荧光定量PCR结果显示，高氧暴露1 d、3 d时，高氧组CB1R mRNA表达水平低于对照组（P<0.05）；高氧暴露7 d时，两组CB1R mRNA表达水平比较差异无统计学意义（P>0.05）。蛋白质印迹法结果显示，高氧暴露1 d、3 d时，高氧组CB1R蛋白表达水平低于对照组（P<0.05）；高氧暴露7 d时，高氧组CB1R蛋白表达水平高于对照组（P<0.05）。免疫组化结果显示，高氧暴露1 d、3 d时，高氧组CB1R AOD值低于对照组（P<0.05）；高氧暴露7 d时，高氧组CB1R AOD值高于对照组（P<0.05）。见表3、图3。

表3.

高氧暴露对新生大鼠海马区CB1R表达水平的影响 （ x¯±s ）

组别 CB1R mRNA (n=4) CB1R蛋白 (n=4) AOD值 (n=8)
1 d 3 d 7 d 1 d 3 d 7 d 1 d 3 d 7 d
对照组 1.01±0.13 1.01±0.13 1.06±0.43 1.000±0.000 1.00±0.00 1.00±0.00 28±5 37±5 26±6
高氧组 0.66±0.06 0.78±0.06 0.91±0.10 0.683±0.008 0.62±0.22 1.43±0.33 22±4 31±3 36±5
t值 4.747 3.188 0.718 76.320 3.505 2.655 2.262 2.590 3.434
P值 0.003 0.019 0.500 <0.0001 0.013 0.038 0.040 0.028 0.004
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注：［CB1R］大麻素受体1；［AOD］平均光密度。

图3. 高氧暴露对新生大鼠海马区CB1R蛋白表达的影响 上图：蛋白质印迹法检测CB1R蛋白表达条带图，A为对照组，B为高氧组。下图：免疫组化染色检测CB1R表达（光学显微镜，×100），阳性细胞呈棕黄色，高氧暴露1 d、3 d时，高氧组CB1R表达低于对照组；高氧暴露7 d时，高氧组CB1R表达高于对照组。.

图3

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2.4. 高氧暴露对新生大鼠海马区SYN表达的影响

实时荧光定量PCR结果显示，高氧暴露3 d时，高氧组SYN mRNA表达水平低于对照组（P<0.05），高氧暴露1 d、7 d时，两组SYN mRNA表达水平比较差异无统计学意义（P>0.05）。蛋白质印迹法结果显示，高氧暴露1 d、3 d时，高氧组SYN蛋白表达水平高于对照组（P<0.05）；高氧暴露7 d时，两组SYN蛋白表达水平比较差异无统计学意义（P>0.05）。免疫组化结果显示，3个时间点高氧组SYN AOD值高于对照组（P<0.05）。见表4、图4。

表4.

高氧暴露对新生大鼠海马区SYN表达水平的影响 （ x¯±s ）

组别 SYN mRNA (n=4) SYN蛋白 (n=4) AOD值 (n=8)
1 d 3 d 7 d 1 d 3 d 7 d 1 d 3 d 7 d
对照组 1.00±0.09 1.00±0.10 1.01±0.19 1.00±0.00 1.00±0.00 1.00±0.00 8±4 12±4 11±4
高氧组 0.93±0.15 0.65±0.12 0.80±0.15 1.30±0.09 1.55±0.22 1.51±0.59 13±4 17±4 16±4
t值 0.778 4.607 1.769 6.623 4.996 1.717 2.347 2.915 2.473
P值 0.466 0.004 0.127 <0.001 0.003 0.137 0.035 0.011 0.027
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注：［SYN］突触素；［AOD］平均光密度。

图4. 高氧暴露对新生大鼠海马区SYN蛋白表达的影响 上图：蛋白质印迹法检测SYN蛋白表达条带图，A为对照组，B为高氧组。下图：免疫组化染色检测SYN表达（光学显微镜，×100），阳性细胞呈棕黄色，高氧暴露1、3、7 d时，高氧组SYN表达高于对照组。.

图4

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2.5. 高氧暴露对新生大鼠海马区PSD95表达的影响

实时荧光定量PCR结果显示，与对照组相比，3个时间点高氧组PSD95 mRNA表达水平比较差异无统计学意义（P>0.05）。蛋白质印迹法结果显示，高氧暴露3 d时，高氧组PSD95蛋白表达水平高于对照组（P<0.05）；高氧暴露1 d、7 d时，两组PSD95蛋白表达水平比较差异无统计学意义（P>0.05）。免疫组化结果显示，高氧暴露3 d、7 d时，高氧组PSD95 AOD值高于对照组（P<0.05），高氧暴露1 d时，两组PSD95 AOD值比较差异无统计学意义（P>0.05）。见表5、图5。

表5.

高氧暴露对新生大鼠海马区PSD95表达水平的影响 （ x¯±s ）

组别 PSD95 mRNA (n=4) PSD95蛋白 (n=4) AOD值 (n=8)
1 d 3 d 7 d 1 d 3 d 7 d 1 d 3 d 7 d
对照组 1.02±0.21 1.01±0.18 1.03±0.27 1.00±0.00 1.00±0.00 1.00±0.00 14±4 13±4 13±4
高氧组 1.02±0.49 0.93±0.12 0.83±0.21 0.76±0.22 1.42±0.20 1.26±0.23 13±4 18±4 19±4
t值 -0.014 0.615 1.181 2.204 4.201 2.281 0.348 2.226 2.851
P值 0.989 0.572 0.282 0.070 0.006 0.061 0.733 0.043 0.013
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注：［PSD95］突触后致密物95；［AOD］平均光密度。

图5. 高氧干预对新生大鼠海马区PSD95蛋白表达的影响 上图：蛋白质印迹法检测PSD95蛋白表达条带图，A为对照组，B为高氧组。下图：免疫组化染色检测PSD95表达（光学显微镜，×100），阳性细胞呈棕黄色，高氧暴露3 d、7 d时，高氧组PSD95表达高于对照组。.

图5

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3. 讨论

高氧对发育中脑的损害，在早产儿中与脑室周围白质软化、颅内出血发生率增高密切相关［7-9］；而足月儿应用高氧复苏时，长期不良神经系统预后的发生率明显高于应用空气复苏者［23］。将体外培养的少突胶质细胞前体细胞暴露于高氧下，其增殖、分化受阻，死亡增加，会导致脑白质发育障碍［24-25］。本研究中，HE染色结果显示，持续高氧暴露7 d时海马区神经元密度明显降低，进一步证实了高氧对发育中脑损伤的影响。

高氧引起发育中脑损伤的机制复杂，目前研究认为氧自由基损伤、发育中脑抗氧化能力不足、炎症过程、细胞活动及基因表达调控的异常等均可能参与其中［26-28］。研究发现，NMDAR1及其突触相关分子在对高氧敏感的海马区表达，与兴奋性突触功能、脑发育及脑功能密切相关［29-31］。在发育中的海马区，突触前膜释放谷氨酸，可激活突触后膜的NMDAR1，诱导突触后电位产生。同时，NMDAR1激活会使突触后膜内环氧化酶-2表达上调，后者催化花生四烯醇甘油产生内源性大麻素；内源性大麻素通过突触前膜的CB1R，下调细胞内钙离子浓度，从而抑制谷氨酸释放，负反馈调节NMDAR1活性［32-33］。研究表明，当NMDAR1表达低下或功能受抑时，会损害认知功能，引发癫痫发作、神经系统炎症等［34-37］，而NMDAR1过度激活时，会引发精神疾病、亨廷顿舞蹈病等，导致肌肉协调能力和认知能力下降，造成不可逆的脑损伤［38-39］。生理状态下，CB1R的表达可增强情绪与学习的可塑性［40］，而CB1R过度激活则可能影响N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartate, NMDA）能突触的持续重塑，扰乱大脑的发育与成熟［41］。本研究显示，高氧暴露1 d和3 d时，新生大鼠海马区NMDAR1蛋白表达下调，这会抑制NMDAR1的功能；但不排除在高氧暴露下，谷氨酸释放增加可过度激活突触后膜的NMDAR1并产生兴奋毒性损害，机体通过下调NMDAR1的表达以减轻损害。高氧暴露1 d和3 d时，CB1R蛋白和mRNA表达下调，可能是机体对NMDA能突触功能的自我调节。高氧暴露7 d时，NMDAR1和CB1R蛋白表达同步上调，可能为代偿性调整。

SYN是存在于轴突末梢的纤维状磷酸蛋白，与突触小泡之间及突触小泡与细胞骨架之间的交联相关，可促进突触前膜谷氨酸突触囊泡的运动和释放，进而调控突触功能［42］。本研究显示，高氧暴露1 d和3 d时，SYN蛋白表达上调，这会促进突触前膜释放谷氨酸，其意义与CB1R蛋白表达下调相似，即通过促进谷氨酸释放，拮抗因NMDAR1下调导致的NMDA能突触功能降低。

PSD95蛋白主要定位于神经元突触后膜的PSD区，通过与突触后膜的NMDAR1结合，调节抑制性和兴奋性突触数量的平衡，增加突触稳定性，是突触成熟的关键调节因子［43］。本研究发现，高氧暴露3 d时，PSD95蛋白表达上调，但由于NMDAR1表达下调，其未必能增强突触功能；此外，PSD95蛋白还可与其他蛋白质相互作用，形成信号复合物，从而调控突触功能。

研究发现，上述分子除参与调节突触功能外，还可通过调控突触可塑性参与海马区的正常发育，且这一过程具有时空特异性［44-45］。本研究发现，长期高氧暴露可改变上述蛋白的表达水平，其是否会对脑发育产生长期影响，仍需进一步深入研究。

本研究中，高氧暴露下新生大鼠海马区NMDAR1、CB1R、PSD95及SYN的mRNA与蛋白表达在相同时间点变化不完全一致，这可能因高氧对这些分子的影响不仅作用于转录水平，还涉及mRNA翻译及修饰过程，体现其对脑内蛋白表达调节的复杂性；亦可能因所选时间点局限导致结果偏倚。

综上所述，持续高氧暴露可影响新生大鼠海马区NMDAR1及其突触相关分子CB1R、PSD95及SYN的表达，且呈时间依赖性，这一变化可能参与高氧所致的发育期脑损伤，提示应避免发育中脑组织长期处于高氧环境。

基金资助

湖南省自然科学基金（2022JJ30068）。

参 考 文 献

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Articles from Chinese Journal of Contemporary Pediatrics are provided here courtesy of Xiangya Hospital, Central South University

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