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. 2021 May 20;29(5):480–483. [Article in Chinese] doi: 10.3760/cma.j.cn501113-20190924-00352

非编码RNA与肝再生关系的研究进展

Research progress on the relationship between non-coding RNA and liver regeneration

Li Guantong 1,2, Han Tao 2,3,4,通信作者：, Zhang Yu 1,2, Shao Shuai 2,3
Editor: 金 生
PMCID: PMC12814136  PMID: 34107590

Abstract

After partial hepatectomy (PH) or liver injury, hepatocytes in a proliferating quiescent state are activated and begin to expand to repair the damaged liver. In recent years, studies have recognized that noncoding RNA (ncRNA) represented by microRNA (miRNA) and long non-coding RNA (lncRNA) can participate in liver regeneration by regulating the proliferation, apoptosis, autophagy, and proliferation and migration of hepatic progenitor cells (HPCs). This article reviews the relationship between miRNA, lncRNA, and liver regeneration, with a view to provide a newtherapeutic strategies forliver disease and liver regeneration.

Keywords: Long non-coding RNA (lncRNA), Liver regeneration, miRNA

肝脏是体内重要的实质器官，承担着新陈代谢、解毒、合成等重要的生理功能[1]。肝脏有独特的再生机制，损伤时在各种反馈信号刺激下，处于G0期的肝细胞进行增殖，以补偿丢失、损伤的部分从而恢复肝脏的生理功能。肝再生的过程分为三个阶段：起始阶段、增殖阶段和终止阶段[2,3]。在再生的过程中，除了炎症细胞因子、生长因子等介导的经典途径外，Hippo/Yap通路、肝再生增强因子（augmenter of liver regeneration, ALR）、上皮间质转化（epithelialmesenchymal transition, EMT）、干细胞等被报道参与补充途径[4,5,6]。非编码RNA（non-coding RNA, ncRNA）参与调节细胞分裂、分化、发育、凋亡、新陈代谢和肿瘤发生以及其他许多病理生理过程。近年来一系列研究表明，以微小RNA（microRNA, miRNA）和长链非编码RNA（long non-coding RNA, lncRNA）为代表的非编码RNA与肝再生的经典途径以及补充途径之间存在着紧密的联系。本文就miRNA和lncRNA与肝再生的关系做一综述。

一、MicroRNA与肝再生

MicroRNA是指长度约为18～24个核苷酸（nucleotide, nt）的非编码RNA分子，它们通过与目标信使RNA（mRNA）的3′非翻译区（untranslation region, UTR）的互补位点结合，在转录后水平调节基因表达[7]，miRNA可调控细胞的增殖，从而影响器官的修复和再生[8]。以miRNA为切入点对肝再生的机制进行探讨以及将miRNA作为肝再生的预测指标和调控靶点都对临床诊断和治疗再生相关肝病有着重要意义。

（一）促进肝再生的miRNA

1.miRNA与增殖相关基因和通路：在肝再生过程中，miRNA可调控增殖相关基因及通路进而发挥重要作用。PTEN（phosphatase and tensin homolog）是一个抑制细胞增殖的基因，能够导致PI3K/AKT信号通路失活和细胞周期抑制[9]。部分miRNA可通过靶向结合PTEN促进肝再生。Gupta等[10]发现在Huh7细胞中过表达ALR后，miRNA-26a表达明显增多，进一步的研究表明ALR通过调节miRNA-26a表达负向调控靶基因PTEN，从而促进AKT通路的激活以及cyclin D1的表达进而促进增殖。而miR-382在小鼠部分肝切除（partial hepatectomy, PH）后表达上调，过表达的miR-382通过抑制靶基因PTEN，促进AKT的磷酸化，激活AKT通路，促进肝细胞增殖和肝再生[11]。此外，miR-17～92簇在雌鼠肝再生过程中表达增多，抑制靶基因P21和PTEN进而促进肝细胞增殖，但有趣的是miR-17～92簇对雄鼠的肝再生并不起作用，这可能与miR-17～92簇在雄鼠肝脏中表达量低有关[12]。也有研究表明，miRNA-21在肝再生过程中表达上调，并负性调控靶基因PTEN，加速G1/S转变，促进肝细胞的增殖[13]。

miRNA也可通过IL-6/STAT3调控肝细胞增殖。白细胞介素（IL）-6/STAT3通路是肝部分切除术后启动再生的重要信号通路。在肝细胞内，IL-6与受体结合，激活JAK/STAT3通路，促进肝细胞增殖。而细胞因子信号通路3抑制剂（suppressor of cytokine signaling 3, SOCS3）可以负向调控STAT3的磷酸化影响IL-6/STAT3通路[14]。miR-203在肝硬化大鼠PH后表达增多，通过下调SOCS3促进肝细胞IL-6/STAT3增殖通路激活从而调节肝再生[2]。

除了上述的miRNA，Luo等[15]提取了肝部分切除后大鼠外周血中的外泌体（extracellular vesicles），筛选出了表达上调最显著的miR-10a，经过研究发现miR-10a抑制靶基因EPHA4的表达，从而加速细胞周期进程，促进肝细胞增殖。也有人报道Dicer酶在肝再生中的作用依赖于miR-221，miR-221通过抑制P27促进细胞周期蛋白A1合成以及肝细胞增殖进而促进再生。此外，Xu等[16]发现miR-106b/93和miR-25通过抑制靶基因RB1和KAT2B从而释放靶基因对细胞周期的抑制，进而促进静止的肝细胞进入增殖状态。miR-26a可以直接结合CCND2/CCNE2的3′UTR调节肝细胞增殖，也可以通过P53来调节肝细胞凋亡，进而调控肝再生[17]。

2.miRNA与自噬：miRNA同样可以通过调节自噬参与肝再生，在小鼠PH后早期，自噬被激活，但使用特殊的抑制剂氯喹抑制自噬后，加重了肝损伤，抑制了肝细胞的增殖与再生[18]。研究发现，miR-1907在小鼠PH后表达上调，抑制靶基因GSK3β（自噬信号通路的抑制剂）的表达激活自噬，从而促进肝细胞增殖与肝再生[19]。

3.miRNA与间充质干细胞：间充质干细胞因培养相对容易、抗原性低、用于注射治疗相对安全的特点，已被广泛用于临床试验[20]。在肝再生领域，与干细胞治疗相关的miRNA也有报道。有研究者发现把CHC/PU-PEI-miR122聚合物导入到人类牙髓源性间充质干细胞（human dental pulp-derived iPSC, DP-iPSCs）后可以促进DP-iPSCs迅速分化为具有成熟功能的肝细胞样细胞（hepatocyte-like cells），将这种称为miR122-iPSC-Heps的细胞移植给发生急性肝衰竭（acute liver failure, ALF）的小鼠，可以对肝脏起到保护作用，促进肝再生。并且这种细胞可以长期保持活性，持续分泌白蛋白，是干细胞移植的一种可靠细胞来源[21]。另一项研究发现CCl4诱导的ALF模型小鼠中，肝miR-122与生化血清标志物以及肝损伤的严重程度之间存在显著正相关，在给予ALF模型小鼠月经血和骨髓源性间充质干细胞治疗后，miR-122表达下调，提示miR-122可作为肝衰竭经间充质干细胞移植治疗后判断预后的潜在靶标[22]。

（二）抑制肝再生的miRNA

miRNA被报道也可在肝再生过程中抑制肝细胞的增殖。Roy等[23]发现，miR-1224在急性肝损伤模型小鼠和ALF患者血清中表达上调，并与肝损伤和肝细胞死亡的程度直接相关，进一步研究阐明miR-1224通过结合抗凋亡基因NFIB抑制肝细胞增殖，促进凋亡。而miR-27a/b可以结合TMUB1的3′UTR，在大鼠PH后，miR-27a/b表达下调，负性调控靶基因TMUB1，从而促进肝细胞增殖，而在肝细胞中过表达miR-27a/b，抑制肝细胞增殖[24]。也有研究表明抑制miR-33后，Ki67阳性的肝细胞增多，PCNA表达也增多，而miR-33通过负向调控靶基因CDK6和CCND1抑制细胞周期进程和增殖[25]。此外，在大鼠PH后的肝再生后期，miR-34a表达上调，通过抑制靶基因INHBB和Met的翻译，从而抑制了肝细胞的增殖，这也说明了miR-34a可能是肝细胞再生的终止信号[26]。而miR-23b在肝再生的后期下调，负向调控靶基因Smad3激活TGF-β通路，从而促进凋亡，减少肝细胞增殖[27]。

二、LncRNA与肝再生

LncRNA是一类转录本长度超过200nt且不编码蛋白质的RNA分子，它可在表观遗传调控、转录调控以及转录后调控等层面上调控基因的表达[28]。目前lncRNA在肝纤维化以及肝硬化、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病，肝癌方面研究较多，在肝再生方面报道的较少，近几年在肝再生方面报道的lncRNAs主要是通过影响细胞周期相关基因的表达、肝细胞的增殖与凋亡以及肝脏祖细胞的增殖迁移等发挥作用。

LncRNA调控肝切除后的肝再生，Xu等[29]通过通过基因芯片在2/3肝切除小鼠模型中筛选出显著过表达lncRNA-LALR1（lncRNA associated with liver regeneration）。该研究表明在肝再生过程中，HGF促进了lncRNA-LALR1的表达，lncRNA-LALR1通过招募CTCF到Axin1的启动区域从而抑制其表达，减少了β-catenin的降解进而激活Wnt/β-Catenin通路，促进了cyclinDl的表达，加速了肝细胞的细胞周期过程，最终促进了肝细胞增殖和肝再生。同样地，lncRNA-MALAT1在小鼠PH后过表达，研究发现MALAT1的表达受p53的负性调控，且可通过抑制AXIN1和APC的表达激活Wnt/β-Catenin通路加速肝细胞的细胞周期过程进而促进肝细胞增殖[30]。Wang等[31]发现部分肝切除后的小鼠和人肝脏中，lncHand2表达增加，lncHand2敲除鼠可以发育出正常的肝细胞和胆管，但在出生40d后体质量出现明显的下降，而组织学染色和血清学检查结果表明lncHand2敲除鼠存在持续性的肝损伤。进一步研究表明，敲除lncHand2后，肝细胞凋亡增加、增殖被抑制，并且损害了肝脏的再生。机制研究证实lncHand2通过招募Ino80复合体到Nkx1-2的启动区域启动Nkx1-2表达，而Nkx1-2可以促进c-Met的表达从而激活c-Met通路促进肝再生。乙型肝炎病毒相关的lncRNA HUR1在体内以及体外实验都证明可以促进细胞增殖，与MALAT1不同的是HUR1通过与抑癌基因P53相互作用阻断P53转录来进行调控。此外动物实验增殖信号的检测也证明了lncRNA HUR1可以促进肝再生[32]。

LncRNA同样调控肝损伤后的肝再生。有研究表明，肝损伤后，肝脏祖细胞被激活，可以增殖分化为肝细胞和胆管细胞参与肝脏的再生[33,34]。Ruan等[35]发现损伤的大鼠肝组织中，lncRNA-Dreh表达下降，波形蛋白（vimentin）表达增加。进一步研究证实通过抑制lncRNA-Dreh，增加了波形蛋白的表达，增强了HPCs的增殖与迁移能力，促进了肝再生[35]。也有研究报道，hASCs（human adipose-derived stem cells）分泌的外泌体可以改善ALF大鼠的生存率。而沉默了lncRNA H19的外泌体，其对ALF大鼠的治疗作用明显下降，在体外细胞实验中，h ASCs分泌的外泌体与肝细胞共培养可以促进肝细胞增殖，而在外泌体中过表达lncRNA H19可以进一步增强它的促增殖作用，因此证明了lncRNA H19可能是外泌体中促增殖作用的重要组成部分。而且H19是通过HGF/c-Met通路促进肝细胞增殖、抑制肝细胞凋亡以及自身抗炎作用来促进损伤肝组织的再生[36]。

三、总结

有效地刺激肝再生可能成为治疗肝切除以及肝损伤后肝衰竭的理想方法，因此，研究肝再生的机制，对于改善肝切除术后和肝损伤患者的预后至关重要。非编码RNA作为RNA研究领域的热点，已经被报道参与多种肝病的发生与发展，同时非编码RNA也在肝再生的各个阶段发挥作用，通过调控非编码RNA在肝再生中的作用，可能为肝病领域提供新的治疗策略。但目前非编码RNA与肝再生之间关系的研究依然存在许多挑战，众多的相关非编码RNA在肝再生的各个阶段是如何协调作用，以及它们是如何调控再生和凋亡使其二者达到一个稳定状态，对肝脏再生的影响到底处于何种地位等问题都没有得到完整的回答。并且肝再生是肝脏中多种细胞共同作用的结果，但目前的研究主要集中在非编码RNA对肝细胞的调控，其对肝脏非实质细胞的作用需要进一步的研究。

利益冲突

所有作者均声明不存在利益冲突

作者贡献声明

李冠彤：酝酿和设计实验，实施研究，采集数据，分析/解释数据，起草文章，统计分析；韩涛：酝酿和设计实验，分析/解释数据，对文章的知识性内容作批评性审阅，获取研究经费，指导，支持性贡献；张钰、邵帅：采集数据，起草文章，统计分析

Funding Statement

基金项目：国家科技重大专项（2017ZX10203201-007）;国家自然科学基金面上项目（81870429）;天津市科委基金项目（19JCZDJC36700）

Fund program: National 13th 5-year Plan for Hepatitis Research (2017ZX10203201-007);National Natural Science Foundation of China (81870429);The Science and Technology Fund of Tianjin City (19JCZDJC36700)

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