Abstract
目的
探讨慢加急性肝衰竭（ACLF）患者预后的影响因素，以及人工肝治疗对该病预后的影响。
方法
回顾性分析2016年1月至2019年12月合计201例ACLF患者的临床资料，使用Kaplan-Meier法计算生存率，单因素分析Log-rank检验， Cox逐步向前回归法进行多因素回归分析。
结果
患者中位生存时间6个月，6、9、12个月的生存率分别为51.2%、38.3%、29.9%。单因素分析结果中，年龄、有无高血压、有无上消化道出血、治疗方式、终末期肝病模型（MELD）评分、胆碱酯酶与预后有关（P值均＜0.05）。多因素回归分析结果显示，MELD评分是影响ACLF患者1年预后的主要因素（P＝0.002）；人工肝治疗对年龄＜50岁或MELD评分≥20分的ACLF患者1年预后有益（P＜0.05）；高龄（≥50岁）患者的相对死亡风险比（RR）是低龄的2.55倍（P＜ 0.001）；以年龄作为分层因素进行回归分析，上消化道出血与低龄的预后有关，胆碱酯酶与高龄的预后有关；以MELD评分分层后进行回归分析，年龄、高血压与MELD＜20分的患者预后有关，治疗方式、年龄与MELD≥20分的患者预后有关。
结论
人工肝治疗对ACLF患者1年的预后有益，年龄、MELD评分、高血压病、上消化道出血是影响ACLF患者预后的独立危险因素。
Keywords: 慢加急性肝衰竭, 人工肝, 预后
Abstract
Objective
To explore the influencing factors and the impact of artificialliver treatment on the prognosis and survival of patients with acute-on-chronic liver failure (ACLF).
Methods
Clinical data from 201 cases with ACLF from January 2016 to December 2019 was retrospectively analyzed. The survival rate was calculated by the Kaplan-Meier method, the log-rank test of univariate analysis, and the multivariate analysis of the stepwise Cox regression forward method.
Results
The median survival time of patients was 6 months, and the survival rates at 6, 9, and 12 months were 51.2%, 38.3%, and 29.9%, respectively. In univariate analysis, age, presence or absence of hypertension and upper gastrointestinal bleeding, treatment method, model for end-stage liver disease (MELD) score, and cholinesterase were associated with prognosis (P ＜ 0.05). Multivariate regression analysis results showed that MELD score was the main factor affecting the l-year prognosis of ACLF patients (P＝0.002). Artificial liver treatment was beneficial for the 1-year prognosis of ACLF patients aged＜50 years or with a MELD score of≥20 (P＜0.05 ). The relative risk ratio (RR) of mortality was 2.55 times higher in patients with advanced age (≥50 years old) than that of younger patients (P＜0.001). Regression analysis was performed using age as a stratification factor, and upper gastrointestinal bleeding was related to the prognosis of younger patients, while choline esterase was related to the prognosis of advanced age. Regression analysis after stratified MELD score showed that age and hypertension were related to the prognosis of patients with MELD score ＜ 20, and treatment method and age were related to the prognosis of patients with MELD score ≥ 20.
Conclusion
Artificialliver treatment is beneficial for the 1-year prognosis of ACLF patients. Age, MELD score, hypertension, and upper gastrointestinal bleeding are independent risk factors affecting the prognosis of ACLF patients.
Keywords: Acute-on-chronic liver failure, Artificialliver, Prognosis
肝衰竭是以高胆红素血症、凝血障碍、肝性脑病、腹水甚至多脏器功能衰竭等为主要临床表现的一组症候群，由多重因素引发的严重肝细胞损伤、坏死，导致其生理功能严重障碍或失代偿，病死率较高[1]。慢加急性肝衰竭（acute-on-chronic liver failure, ACLF）是在慢性肝病基础上出现肝功能急剧恶化的一种临床综合征，病死率高达50%以上。引起肝衰竭的主要病因是肝炎病毒、乙醇、药物等。目前研究者发现Child-Pugh评分、终末期肝病模型（MELD）评分、感染、上消化道出血、炎症程度等因素可不同程度地影响ACLF的短期及长期生存率。人工肝是治疗肝衰竭的有效方法之一，其机制是通过体外的机械、物理化学和生物装置，在清除有害物质的同时补充必需成分，为肝细胞再生及肝功能恢复创造条件或等待机会进行肝移植[2]。目前关于ACLF预后的影响因素，国内外报道尚不统一。本研究通过对201例ACLF随访患者的临床特征及治疗措施进行分析，旨在研究影响该病长期生存的主要危险因素，以及人工肝治疗对该病预后生存的影响，以期指导并建立对高危患者实施更好的治疗和管理机制。
资料与方法
1.研究对象：回顾分析2016年1月至2019年12月在宁夏医科大学总医院感染疾病科住院的ACLF患者的临床住院病历资料。病历入选标准：（1）诊断符合《肝衰竭诊治指南（2018年版）》中ACLF的诊断标准[3]；（2）住院时间＞5d者。排除标准：（1）酒精性肝硬化基础上的ACLF；（2）合并恶性肿瘤者；（3）无随访数据者；（4）合并甲型肝炎、戊型肝炎、药物及自身免疫性肝炎等其他肝炎；（5）已行肝移植者。病历资料主要包括患者性别、年龄、肝脏储备功能分级法（child-turcotte-pugh, CTP），有无糖尿病、高血压、消化道出血，治疗方案、治疗前的实验室指标。MELD评分， MELD计算公式：MELD分值＝3.78×ln[总胆红素（μmol/L）÷17.1]＋11.2×ln[国际标准化比值]＋9.57×ln[肌酐（μmol/L）÷88.4]＋6.433。CTP分级是根据血清胆红素、白蛋白、凝血酶原时间延长、腹水和肝性脑病5项的总分判断分级，A级（5～6分）；B级（7～9分）；C级（10～15分）。
2.调查方法：采用电话形式，确诊ACLF后每3个月对患者进行随访1次，随访截止时间2020年12月31日，随访总病例数325例，有效病例201例。随访数据包括随访时间、生存状态、疾病进展状态。生存期是以患者确诊ACLF之日算起满1年或死亡，生存时间以月算。
3.统计学方法：所有资料采用数据用Epi Data 3.02双录入，并进行逻辑性核查，采用SPSS 23.0数据统计分析。采用Kaplan-Meier法计算生存率，单因素分析Log-rank检验，Cox逐步向前回归法进行多因素回归分析。P＜0.05为差异有统计学意义。
结果
1.一般资料：共收集有效病历201例，其中男148例，女53例，年龄为（50.98±12.06）岁。CTP分级A级0例，B级34例，C级167例。糖尿病13例，高血压25例，上消化道出血20例。合并腹水132例，肝性脑病23例。接受人工肝治疗90例，内科治疗111例；接受营养指导50例。
2.生存率：全部患者的6、9、12个月的生存率分别为51.2%、38.3%、29.9%，中位生存时间为6个月。按性别、年龄、分期、治疗方式、合并疾病， 6、9、12个月生存率见表1。
表1. 201例慢加急性肝衰竭患者生存率.
| 变量 | 生存率(%) | |||
|---|---|---|---|---|
| 6个月 | 9个月 | 12个月 | ||
| 性别 | ||||
| 男 | 50.0 | 38.5 | 31.8 | |
| 女 | 54.7 | 37.7 | 24.5 | |
| 年龄(岁) | ||||
| < 50 | 67.4 | 56.5 | 48.9 | |
| ≥ 50 | 37.6 | 22.9 | 13.8 | |
| CTP分级 | ||||
| B | 52.9 | 41.2 | 26.5 | |
| C | 50.9 | 37.7 | 30.5 | |
| 糖尿病 | ||||
| 有 | 76.9 | 53.8 | 46.2 | |
| 无 | 49.5 | 37.2 | 28.7 | |
| 高血压 | ||||
| 有 | 28.0 | 20.0 | 4.0 | |
| 无 | 54.5 | 40.9 | 33.5 | |
| 上消化道出血 | ||||
| 有 | 35.0 | 20.0 | 10.0 | |
| 无 | 53.0 | 40.3 | 32.0 | |
| 治疗方式 | ||||
| 常规内科治疗 | 37.8 | 21.6 | 18.0 | |
| 人工肝治疗 | 67.8 | 58.9 | 44.4 | |
注：CTP:肝脏储备功能分级法
3.单因素分析：年龄、高血压、上消化道出血、治疗方式、MELD评分、胆碱酯酶与ACLF患者1年预后有关（P＜0.05），性别、CTP分级、糖尿病、丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶与其预后无关，见表2。
表2. ACLF预后的单因素Cox回归分析.
| 变量 | 回归系数 | 标准误 | Wald值 | RR （ 95%置信区间） | P 值 |
|---|---|---|---|---|---|
| 性别（男∶女） | 0.130 | 0.187 | 0.482 | 1.139（0.789~1.642） | 0.487 |
| 年龄（≥ 50岁∶ < 50岁） | 0.967 | 0.181 | 28.376 | 2.629（1.842~3.751） | 0.000 |
| CTP分级 | 0.043 | 0.221 | 0.038 | 1.044（0.678~1.609） | 0.846 |
| 糖尿病（有∶无） | -0.552 | 0.388 | 2.022 | 0.576（0.269~1.232） | 0.155 |
| 高血压（有∶无） | 0.725 | 0.226 | 10.314 | 2.065（1.327~3.215） | 0.001 |
| 上消化道出血（有∶无） | 0.567 | 0.253 | 5.017 | 1.763（1.073~2.897） | 0.025 |
| 人工肝治疗（是∶否） | -0.777 | 0.178 | 19.062 | 0.460（0.324~0.652） | 0.000 |
| MELD评分 | 0.059 | 0.014 | 17.471 | 1.060（1.032~1.090） | 0.000 |
| 丙氨酸转氨酶（U/L） | 0.000 | 0.000 | 3.084 | 1.000（0.999~1.000） | 0.079 |
| 天冬氨酸转氨酶（U/L） | 0.000 | 0.000 | 0.051 | 1.000（1.000~1.000） | 0.821 |
| 胆碱酯酶（U/L） | 0.000 | 0.000 | 6.845 | 1.000（1.000~1.000） | 0.009 |
注：CTP:肝脏储备功能分级法；ACLF：慢加急性肝衰竭；MELD：终末期肝病模型
4.多因素Cox回归分析：所有因素进行Cox多因素逐步回归分析，变量赋值：男性为0，女性为1；年龄＜50岁为0，≥50岁为1；CTP分级中无A级病历，所以B级为0，C级为1；无糖尿病为0，有糖尿病为1；无高血压为0，有高血压为1；无上消化道出血为0，有上消化道出血为1；常规内科治疗为0，人工肝治疗为1。多因素分析表明：年龄≥50岁、MELD评分是影响ACLF患者预后的独立危险因素，内科治疗基础上接受人工肝治疗是其保护因素，见表3。按年龄分层后，人工肝治疗是影响＜50岁ACLF患者1年预后的保护因素，上消化道出血、MELD评分是其独立危险因素；MELD评分、胆碱酯酶是影响≥50岁ACLF患者预后的独立危险因素，见表4。按MELD评分分层后，年龄和高血压是影响MELD评分＜20分ACLF患者预后的独立危险因素；人工肝治疗是影响MELD评分≥20分的ACLF患者预后的保护因素，年龄是其独立危险因素，见表5。
表3. 多因素Cox回归分析生存率的危险因素.
| 变量 | 回归系数 | 标准误 | Wald值 | RR （95%置信区间） | P 值 |
|---|---|---|---|---|---|
| 人工肝治疗（是∶否） | -0.607 | 0.186 | 10.686 | 0.545（0.379~0.784） | 0.001 |
| 年龄（≥ 50岁∶ < 50岁） | 0.936 | 0.182 | 26.503 | 2.550（1.785~3.641） | 0.000 |
| MELD评分 | 0.042 | 0.014 | 9.639 | 1.043（1.016~1.072） | 0.002 |
注：MELD：终末期肝病模型
表4. 按年龄分层后多因素Cox回归分析.
| 变量 | 回归系数 | 标准误 | Wald值 | RR （95%置信区间） | P 值 | |
|---|---|---|---|---|---|---|
| < 50岁 | ||||||
| 人工肝治疗（是∶否） | -1.350 | 0.353 | 14.633 | 0.259（0.130~0.518） | 0.000 | |
| 消化道出血（是∶否） | 2.412 | 0.674 | 12.809 | 11.159（2.978~41.814） | 0.000 | |
| MELD评分 | 0.135 | 0.033 | 16.489 | 1.145（1.072~1.222） | 0.000 | |
| ≥ 50岁 | ||||||
| MELD评分 | 0.043 | 0.017 | 6.486 | 1.044（1.010~1.079） | 0.011 | |
| 胆碱酯酶 | 0.000 | 0.000 | 11.008 | 1.000（1.000~1.000） | 0.001 | |
注：MELD：终末期肝病模型
表5. 按MELD评分分层后多因素Cox回归分析.
| 变量 | 回归系数 | 标准误 | Wald值 | RR （95%置信区间） | P 值 | |
|---|---|---|---|---|---|---|
| MELD评分< 20分 | ||||||
| 年龄（≥ 50岁∶ < 50岁） | 1.488 | 0.360 | 17.036 | 4.428（2.184~8.975） | 0.000 | |
| 高血压（是∶否） | 1.638 | 0.534 | 9.399 | 5.147（1.806~14.671） | 0.002 | |
| MELD评分≥ 20分 | ||||||
| 人工肝治疗（是∶否） | -0.746 | 0.247 | 9.091 | 0.474（0.292~0.777） | 0.003 | |
| 年龄（≥ 50岁∶ < 50岁） | 0.690 | 0.220 | 9.805 | 1.994（1.295~3.072） | 0.002 | |
注：MELD：终末期肝病模型
讨论
人工肝技术是临床解决肝衰竭高病死率问题的有效手段，可以改善肝细胞再生不良、机体紊乱的内环境及免疫炎症状态等晚期肝病患者症状，为患者肝移植提供时间窗口。其治疗模式包括双重血浆分子吸附系统、分子吸附再循环系统、成分血浆分离吸附系统、血浆置换疗法、血浆透析滤过等。该疗法有助于提高肝衰竭患者的生存率。高海兵[4]等的研究结果显示，HBV相关ACLF中期患者，在内科综合治疗的基础上，人工肝支持治疗可以提高患者的短期（90d）生存率，不同的人工肝模式对短期生存率影响无差异。另一项研究采取双重血浆分子吸附联合部分血浆置换模式的两种人工肝治疗模式3个月随访累积生存率分别为86.67%及69.56%[5]。本研究中，人工肝治疗6、9、12个月的生存率分别为67.8%、58.9%、44.4%，均高于常规内科治疗组；单因素和多因素Cox回归分析均显示人工肝治疗是ACLF患者生存率的保护因素；按年龄分层后分析结果提示人工肝治疗对＜50岁的ACLF患者更有益（P＜0.05），说明在低龄人群中选择人工肝治疗更优于单纯的内科治疗。
MELD是2000年由Malinchoc等[6]可以预测终末期肝病的死亡率及术后的生存时间，帮助选择治疗方式。Gao等[7]的研究显示MELD评分为HBV-ACLF患者预后的独立影响因素。本研究结果显示MELD评分是影响ACLF患者1年预后的独立危险因素（RR＝1.060,95%CI：1.032～1.090,P＜ 0.001），与Lin等[8]的研究结果一致。MELD评分在判断ACLF患者近期与远期预后方面的价值较高，对临床选择合适病例进行人工肝支持系统治疗具有指导意义，可以节约20%的人工肝资源[9,10]。有文献[11]报道，人工肝治疗是影响ACLF患者预后的保护因素，可以改善MELD评分＜30分的HBV-ACLF患者的短期生存率（90d），但未改善MELD评分≥30分的患者的短期生存率。本研究结果，人工肝治疗在MELD评分≥20分组中显示出保护作用，＜20分组未显示出保护作用，可能与本研究采用的单中心研究、样本数量、分层截点等因素有关，还需进一步研究。
肝脏上分布着很多交感神经，会受到高血压带来的损伤，造成肝细胞缺血缺氧，增加肝脏代谢压力，也会增加食管和胃底静脉曲张、门静脉高压患者消化道出血的风险。Sun等[12]的研究结果显示肝功能衰竭死亡组患者合并高血压病比例高于生存组。本研究单因素分析结果显示高血压病是ACLF患者预后的危险因素，多因素分析中，高血压病是MELD评分＜20分组ACLF患者的危险因素。因此，有效控制血压水平，优化患者管理流程，对提高ACLF患者生存率具有一定的现实意义。
本研究多因素Cox分析结果显示，高龄（≥50岁）是影响ACLF患者预后的独立危险因素，与以往文献报道一致[13]。上消化道出血也是影响患者预后的主要的并发症[14]，是影响其生存的独立危险因素[15]，本研究结果中，消化道出血是影响年龄＜50岁ACLF患者生存的危险因素（P＜0.05）。
本研究为单中心研究，也未纳入门诊患者，可能会对研究结果产生一定影响。
引用本文：
马万龙，马玉，王伟红，等．慢加急性肝衰竭患者预后生存分析[J].中华肝脏病杂志，2023， 31(10):1051-1055.DOI:10.3760/cma.j.cn501113-20230604-00243.
利益冲突
所有作者均声明不存在利益冲突
作者贡献声明
马万龙：撰写、修改文章；马玉：整理、分析数据；王伟红：统计学分析；丁向春：选题、指导和审核；焦运：论文修改；刘帅伟、海龙：数据收集
Funding Statement
基金项目：北京肝胆相照公益基金会2021年度人工肝专项基金（RGGJJ-2021-024）
Fund program: Artificial liver Special Fund(2021) of Beijing Gan Dan Xiangzhao Public Welfare Foundation(RGGJJ-2021-024)
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