重视肝病相关感染的临床诊治

Abstract

Liver disease-associated infection is a common condition in clinic. The existence of underlying liver disease increases the morbidity, mortality, and other adverse consequences of various infections, which in turn aggravates the liver disease-associated infections progression. Therefore, liver disease and infection should be emphasized in the clinical management. The assessment of liver disease includes its etiology, severity level, and complications, while the assessment of infectious diseases emphasizes its etiology and lesion location. Timely elimination of pathogens and complications is the treatment aspect of liver disease, whereas empiric pathogenic therapy is the treatment aspect of infection. The use of anti-infective drugs with a high risk of liver damage should be avoided when the pathogen is determined, and the target should be treated as soon as possible.

肝病相关感染的定义为肝病基础上发生的感染。由于肝病和感染的疾病谱都非常广，而且临床常见，因此肝病相关感染的临床情景复杂多样，如何对其进行合理诊治是常见临床问题。

从肝病角度，按照病因可分为感染性肝病和非感染性肝病。感染性肝病中根据病原不同进一步分为病毒性、寄生虫性、细菌性、真菌性等。非感染性肝病可进一步分为非酒精性脂肪性肝病（代谢相关性脂肪性肝病）、酒精性肝病、自身免疫性肝病、药物性肝病、遗传代谢性肝病、肝脏肿瘤、血管性肝病。按照病程，可分为急性肝病和慢性肝病。慢性肝病包括慢性肝炎、肝硬化（包括代偿期和失代偿期）。此外，无论急性肝病和慢性肝病都可能发生肝衰竭。从感染的角度，病原学包括细菌、真菌、病毒、支原体、衣原体、军团菌、寄生虫等，感染部位包括常见的呼吸道、泌尿道、皮肤软组织、腹腔，也包括相对少见的心内膜、中枢神经系统、骨骼等部位。与肝病较为密切的感染主要为细菌和真菌感染。

急性肝病（除急性肝衰竭外）病程较短，合并感染问题相对不突出，而慢性肝病（尤其是失代偿期肝硬化/终末期肝病）相关的感染则备受关注。在肝病相关感染的研究领域，一方面需要关注疾病进展到失代偿期肝硬化/终末期肝病时所发生感染的特点，此时除肝病本身的重要因素外，还更应侧重关注感染的因素；另一方面，不可忽视在慢性肝病早期，其不同病因与感染的相互影响。前者受到的关注更多，研究更充分，无论国际还是国内均已有相应的指南或共识^[1,2]。后者受到的关注相对少，但其相关内容对于临床诊疗也有重要意义。因此，本期邀请陈源文、黄祖雄和郑素军等教授团队分别从代谢相关脂肪性肝病（metabolic dysfunction-associated fatty liver disease, MAFLD）、重症酒精性肝炎（severe alcoholic hepatitis, sAH）和遗传代谢性肝病角度，阐述了其与感染的关系。

一、肝病与感染的相互影响

基础肝病的存在使多种感染的发生率和病死等不良结局增加，多种感染反过来也会加重肝病的进展。两者有时互为因果。

（一）肝病与细菌感染

一方面，失代偿期肝硬化/终末期肝病时存在多种因素导致细菌感染风险增加：肝功能障碍、肠道菌群失调、门体静脉分流、细胞免疫和体液免疫功能下降、屏障功能破坏（如消化道出血时细菌直接从破口处入血，肠黏膜屏障功能下降）、细菌移位增加等。另一方面，细菌感染会加重肝病患者病情：严重的脓毒症和血流感染可直接致死，也可成为并发症的诱因（消化道出血、肾衰竭、肝性脑病等）。感染是肝病患者病死率的独立影响因素。一项针对18项研究3 452例肝硬化患者的荟萃分析显示：并发感染者的病死率是无感染者的3.75（95%可信限2.12～4.23）倍^[1]。细菌感染是慢加急性肝衰竭（acute-on-chronic liver failure, ACLF）的主要诱发因素。无论是何种病因导致的失代偿期肝硬化/终末期肝病，最常见的感染原是细菌，最常见的感染部位是腹腔[即自发性细菌性腹膜炎（spontaneous bacterial peritonitis, SBP）]。常见致病菌为革兰阴性肠杆菌科细菌（比如大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌），厌氧菌相对少见。国内外指南已经对本领域的话题进行了较为详细的阐述^[2,3]。

一些研究关注了不同病因肝病与感染的关系。与无MAFLD的患者相比，MAFLD患者尿路细菌感染发生率和复发率均更高，细菌性肺炎的发生率和病死率也更高。部分细菌（包括幽门螺杆菌、肺炎克雷伯菌和牙周炎中涉及的细菌）可特异性地促进MAFLD的进展^[4]。sAH患者的细菌感染风险明显增加，除了与肝病本身相关外，还与其主要的治疗药物（糖皮质激素）可能有关。与失代偿期硬化最常合并SBP不同，sAH患者常见的感染部位是泌尿道和呼吸道^[5]。多种遗传代谢性肝病，如糖原贮积病、经典半乳糖血症、遗传性血色病、α1-抗胰蛋白酶缺乏症、囊性纤维化和酸性鞘磷脂酶缺乏、Caroli病等，均可增加细菌感染风险^[6]。

（二）肝病与真菌感染

总体而言，肝病患者真菌感染发生率明显低于细菌感染。如，在失代偿期肝硬化/终末期肝病患者的自发性腹膜炎中，真菌感染所致者低于10%^[3]。但是一旦发生侵袭性真菌感染（invasive fungal infections, IFI），可加重肝损害，诱发ACLF，临床结局明显恶化。IFI多发生于肝衰竭、失代偿期肝硬化、应用糖皮质激素、应用广谱抗菌药物等肝病患者，这是临床管理时需重点关注的IFI高危人群。IFI常见表现包括侵袭性曲霉菌（常见感染部位是肺和脑）、侵袭性念珠菌病和肺孢子菌肺炎等。

真菌感染与MAFLD相关研究较少，有证据提示肠道真菌紊乱会加速MAFLD的进展，特定的真菌感染（黄曲霉）与MAFLD进展为肝癌相关^[4]。在使用糖皮质激素治疗的sAH患者中，IFI患病率高达14%～26%^[5]。在遗传代谢性肝病中，囊性纤维化患者IFI风险增加，以烟曲霉的呼吸系统感染最常见^[6]。

（三）肝病与病毒感染

肝病基础上既可发生嗜肝病毒感染，也可发生其他病毒感染，从而影响疾病进程。

在原有肝病的基础上合并嗜肝病毒感染时，多种肝病的病情可加重。如慢性乙型肝炎基础上合并戊型肝炎时，更容易出现肝衰竭。MAFLD合并HCV（尤其是基因3型HCV）感染时，肝病进展加速；MAFLD增加慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B, CHB）患者肝纤维化、肝细胞癌和死亡风险；MAFLD合并急性甲型肝炎或戊型肝炎可能会增加急性肝功能失代偿和死亡风险^[4]。甲型肝炎可导致多种慢性肝病发生肝衰竭风险增加^[7]。

巨细胞病毒和EB病毒可明显损伤肝脏，在原有肝病的基础上合并这些病毒感染时，病情可明显加重。如巨细胞病毒感染可加重家族性肝内胆汁淤积症、肝豆状核变性等遗传性肝病的肝脏损伤^[6]。近期新型冠状病毒肺炎（COVID-19）与肝病的关系也较为引人关注：多种肝病（包括MAFLD）患者进展为严重COVID-19的风险更高（其风险是无MAFLD患者的4倍），清除病毒所需时间更长^[4,8]。人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus, HIV）感染可使CHB、慢性丙型肝炎（chronic hepatitis C, CHC）、MAFLD等多种肝病病情加重：纤维化进展更快，更易发生肝硬化、终末期肝病和肝癌，肝病相关病死率更高^{[4,9,10,11,12]}。

二、肝病相关感染的诊断和评估

（一）肝病的诊断和评估

肝病的评估方面需要关注其病原学、严重程度和并发症，为后续病原治疗、并发症处理奠定基础。

（二）感染的诊断和评估

感染的评估方面需要关注其病原学和病变部位。应遵循“早发现和早诊断”原则。临床工作重点是如何早期发现细菌感染和真菌感染，而病毒等其他感染是否存在可通过检查病原标志物（抗原、抗体、核酸等）明确。

1.如何早期发现细菌感染？

当出现发热、全身酸痛等典型的感染中毒表现时，应尽快开展感染相关筛查和评估：重点病史采集和相应体格检查，血常规，灵活应用多种感染炎症指标（C反应蛋白、降钙素原），常见感染灶的影像学检查等。

除此之外，还需注意一些特殊情况。比如部分年老体弱肝病患者感染发生时可无明显体温升高，此时应密切关注患者病情。如果病情恶化（如肝损伤加重、肾损伤加重、出现肝性脑病或者原有肝性脑病加重），无法用其他原因解释时，需仔细寻找感染灶。部分SBP患者无发热等表现，因此及时进行腹水检查非常必要：国内外指南明确推荐所有肝硬化腹水患者均应常规进行诊断性腹腔穿刺，以避免漏诊无症状的SBP。腹水中性粒细胞计数＞250个/μl具有很好的SBP诊断价值^[3,13]。

病原学检查和药物敏感试验对指导抗生素治疗至关重要。比如疑诊SBP时，床旁接种腹水进行细菌培养；疑诊血流感染时，不同部位两套血培养。对于院内感染而言，尤其需要重视是否为多重耐药菌（multidrug-resistant organism, MDRO）感染。晚期肝硬化患者由于反复住院、侵入性操作、抗菌药物暴露等多种原因容易发生MDRO感染，后者与肝硬化患者的转归不良相关^[14]。

2.如何早期发现真菌感染？

应用糖皮质激素、失代偿期肝硬化、肝衰竭等IFI高危人群，以及广谱抗生素治疗无应答的感染患者等，应警惕真菌感染，及时进行筛查和评估。G（检测广泛存在于多种真菌细胞壁中的多糖成分1，3-β-D葡聚糖）和GM试验（检测曲霉特有的细胞壁成分-半乳甘露聚糖）是临床常用的真菌感染标志物。但是解读其结果时需注意假阴性和假阳性的可能性。可采集咽拭子、痰液、尿液、支气管肺泡灌洗等多种标本涂片找真菌及菌丝。血液和其他无菌部位标本的真菌培养阳性结果具有很好的诊断价值。非无菌部位真菌培养阳性时，需密切结合其他临床特征，慎重判定其临床价值。按照不同的诊断要素（宿主因素、临床及影像学表现、微生物学检查结果等），可将IFI分为确诊、临床诊断、拟诊等不同级别^[15]。

三、肝病相关感染的治疗

（一）肝病的治疗

病因治疗是肝病治疗的关键，如抗乙型、丙型肝炎病毒治疗，戒酒等。及时有效的病原治疗，有助于肝病的恢复，甚至可以使部分失代偿期肝硬化患者再代偿^[16]。当严重肝病出现并发症时，及时诊治并发症同样不可或缺。比如失代偿期肝硬化出现消化道出血时，及时降低门静脉压力、抑制胃酸分泌、止血、抗菌^[17]；合并肝性脑病时，及时去除诱因、降低血氨、酸化肠道、促进排粪便、补充支链氨基酸等^[18]；合并腹水时及时应用利尿剂、人血白蛋白、血管加压素等^[13]。

（二）感染的治疗

应遵循“早治疗”原则。延误抗感染治疗会显著影响失代偿期肝硬化/终末期肝病合并细菌感染患者的预后。在获得病原学结果前，根据患者临床表现和当地耐药菌流行情况，尽快开始经验性治疗；获得病原学和药物敏感试验结果后，尽快转为目标治疗。抗感染药物选择时除了考虑药物对致病病原体的有效性、组织穿透能力等有效性相关指标外，尤其要警惕其（比如三唑类抗真菌药物）造成肝损伤的风险。

治疗过程中的监测也非常重要。一方面要监测疗效，包括症状和体征的观察，以及辅助检查结果的判读。比如开始SBP治疗后48h复查腹水，以监测抗菌治疗的疗效，如白细胞计数增加或无明显降低，应考虑一线抗菌治疗失败而调整药物^[3]。另一方面要监测安全性（包括肝脏、肾脏、血液等系统安全性）。

无论是肝病（尤其是终末期肝病）还是感染的治疗，营养支持必不可少^[19]。

四、展望

肝病合并感染的临床情况复杂，有些研究的证据等级尚不太高，一些临床问题尚不能得到很好解决。未来可针对不同肝病亚组人群开展更多临床研究，进一步明确在不同病因肝病与感染之间的互相影响，为国家公共卫生政策制定提供依据；针对不同肝病亚组人群开展研究，评价不同诊断措施的效能，评估早期识别感染的指标和方案，评价不同抗感染方案的治疗效果。同时开展相关基础和转化研究，阐明机制，为早期诊断和更佳治疗开创思路和奠定基础。

利益冲突

所有作者均声明不存在利益冲突

作者贡献声明

徐京杭：查阅文献及论文撰写；于岩岩，徐小元：论文撰写及指导

Funding Statement

基金项目：国家十三五科技重大专项（2017ZX10202202）

Fund program: The 13th Five-Year Plan Major Science and Technology Projects of China (2017ZX10202202)