Abstract
目的
分析肝硬化合并房性心律失常患者的临床特征，探讨肝硬化合并房性心律失常患者院内死亡相关危险因素。
方法
纳入2014年1月-2021年12月的252例肝硬化合并房性心律失常住院患者，分析其临床特征。此外，根据上述患者院内死亡情况进行分组，其中院内死亡45例，归为死亡组；生存207例，归为生存组。比较两组患者的临床资料以及实验室资料的差异，分析肝硬化合并房性心律失常患者院内死亡的危险因素。计量资料采用t检验或秩和检验比较，计数资料采用x2检验或Fisher确切概率法比较；采用logistic回归法进行多因素分析。
结果
252例患者中男女比例相同（男/女为126/126），年龄26～89（66.77±10.46）岁，汉族占79.4%。房性心律失常类型以心房颤动为主（P＜0.001）；肝硬化病因以乙型肝炎为主（56.3%），Child-Pugh分级A/B/C级57/72/123例，Child-Pugh、终末期肝病模型（MELD）评分分别为（10.30±1.77）分、18.0（11.0，29.0）分，院内病死率为17.9%（45/252）。所有患者并发症总体发生率为89.28%，并发症及其发生率依次为腹腔积液71.4%、脾功能亢进71.0%、自发性腹膜炎64.7%、食管-胃底静脉曲张64.3%、肝肾综合征32.5%、肝性脑病32.1%、食管-胃底静脉曲张破裂出血26.2%。院内死亡组新发心房颤动发生率为73.3%，远远大于生存组的44.0%（P＜0.05）。多因素logistic回归分析显示新发心房颤动（OR=2.707,95%CI：1.119～6.549）、食管-胃底静脉曲张（OR=3.287,95%CI：1.189～9.085）、血钾（OR=3.820,95%CI：1.532～9.526）、MELD评分（OR=1.108,95%CI：1.061～1.157）是肝硬化合并房性心律失常患者院内死亡的独立危险因素。
结论
肝硬化合并房性心律失常患者肝功能损害较为严重，且更易发生腹腔积液、脾功能亢进、肝肾综合征等并发症，新发心房颤动、食管-胃底静脉曲张、高血钾水平、高MELD评分为肝硬化合并房性心律失常患者院内死亡的危险因素，应对相应患者加大关注，及时对症处理。
Keywords: 肝硬化, 房性心律失常, 临床特征, 危险因素
Abstract
Objective
To analyze and explore the clinical characteristics and risk factors related to nosocomial mortality in patients with liver cirrhosis combined with atrial arrhythmia.
Methods
252 hospitalized patients with liver cirrhosis combined with atrial arrhythmia from January 2014 to December 2021 were enrolled, and their clinical characteristics were analyzed. The above-mentioned patients were divided into groups according to their nosocomial mortality rate. Among them, 45 nosocomial mortality cases were classified as the mortality group, and 207 survival cases were classified as the survival group. The differences in clinical data and laboratory data between the two groups were compared. The risk factors for nosocomial mortality in patients with liver cirrhosis combined with atrial arrhythmia were analyzed. The t-test, or rank-sum test, was used to compare measurement data. The chi-square test, or Fisher's exact probability method, was used to compare enumeration data. Multivariate analysis was performed by the logistic regression method.
Results
Among the 252 cases, the male-to-female ratio was the same (male/female ratio: 126/126). The age range was 26 to 89 (66.77±10.46) years. Han ethnicity accounted for 79.5%. The main type of atrial arrhythmia was atrial fibrillation (P＜0.001). The main cause of liver cirrhosis was post-hepatitis B cirrhosis (56.3%). There were 57/72/123 cases of CTP grade A/B/C. The CTP and Model for End-Stage Liver Disease (MELD) scores were 10.30±1.77 and 18.0(11.0, 29.0), respectively. The nosocomial mortality rate was 17.9% (45/252). The overallincidence rate of complications in all patients was 89.28%, with complications occurring in the following order: 71.4% ascites, 71.0% hypersplenism, 64.7% spontaneous peritonitis, 64.3% esophageal gastric varices, 32.5% hepatorenal syndrome, 32.1% hepatic encephalopathy, and 26.2% esophageal gastric variceal bleeding. The incidence rate of new-onset atrial fibrillation in the nosoconual mortality group was 73.3%, which was much higher than the 44.0% rate in the survival group (P＜0.05). Multivariate logistic regression analysis showed that new-onset atrial fibrillation (OR=2.707, 95%CI 1.119～6.549), esophageal-gastric varices (OR=3.287, 95%CI 1.189～9.085), serum potassium (OR=3.820, 95%CI 1.532～9.526), and MELD score (OR=1.108, 95%CI 1.061～1.157) were independent risk factors for nosocomial mortality in patients with liver cirrhosis combined with atrial arrhythmia.
Conclusion
Patients with cirrhosis combined with atrial arrhythmias have more severe liver function damage and are more likely to develop complications such as ascites, hypersplenism, and hepatorenal syndrome. New- onset atrial fibrillation, esophageal-gastric varices, hyperkalemia, and a high MELD score are risk factors for nosocomial mortality in patients with liver cirrhosis combined with atrial arrhythmia, so more attention should be paid to corresponding patients for timely symptomatic treatment.
Keywords: Liver cirrhosis, Atrial arrhythmias, Clinical features, Risk factors
近年来相关研究显示，在肝硬化患者中，房性心律失常的发生率明显增高[1,2,3]，肝脏疾病的发生常伴有心脏电生理学的异常改变，2019年肝硬化诊疗指南中提到40%～60%的肝硬化患者存在明显心脏电生理异常，其表现主要是QT间期延长和发生心房纤颤[4,5]。有研究资料显示，即使没有潜在的心脏病，肝硬化患者发生房性心律失常的风险也会增加[6,7]，且此种风险与肝细胞功能受损的严重程度呈正比。在临床实践中，作者发现这部分肝硬化合并房性心律失常患者的预后较差[8]，尤其是合并心房颤动患者的预后更差，此类患者发生休克、肝衰竭及死亡风险均更高，而关于肝硬化合并房性心律失常患者的临床特征及预后研究却十分罕见；同时，目前临床上仍主要依靠主观经验来评估患者死亡风险，缺乏说服力。鉴于此，本研究旨在通过回顾性分析肝硬化合并房性心律失常患者的临床特征及院内死亡危险因素，进而为更准确地判断此类患者的病情提供临床依据，为预测该人群院内死亡风险提供一种潜在的方法。
材料与方法
1.研究对象：选取2014年1月-2021年12月于新疆医科大学第一附属医院住院治疗的252例肝硬化合并房性心律失常患者。纳入标准：（1）肝硬化的诊断参照2019年中国新发布的《肝硬化诊治指南》[5]制定的相关标准。（2）房性心律失常诊断标准：由心房引起的心动频率和节律的异常，经常规心电图以及24h动态心电图检查后根据心电图特点进行划分，房性心律失常包括房性早搏、房性心动过速、心房扑动、心房颤动。（3）临床资料完整。排除标准：（1）合并除房性心律失常类型外其余心律失常的患者。（2）临床资料不完整，或中途放弃治疗、转院者。本研究获得本院伦理委员会批准（K202304-28）。
2.调查内容：采集研究对象的相关资料，包括患者的一般情况、实验室检查指标、影像学资料及并发症。研究中化验指标为患者在入院时清晨空腹静脉外周血的检验结果。
（1）一般情况：包括患者的性别、年龄、民族、住院天数、吸烟史、饮酒史、既往史（高血压、糖尿病、脑血管疾病）、肝硬化病因，计算体质量指数。
（2）实验室检查指标：采用患者入院后的首次检测结果，包括血钾、血钠、血钙、血浆D-二聚体、凝血酶时间（thrombin time, TT）、纤维蛋白原、活化部分凝血酶时间（activated partial thromboplastin time, APTT）、凝血酶原时间（prothrombin time, PT）、凝血酶原活动度（prothrombin time activity，PTA）、国际标准化比值（international normalized ratio, INR）、B型利钠肽（brain natriuretic peptide, BNP）、红细胞沉降率、白细胞计数、中性粒细胞比例、红细胞计数、血红蛋白、血小板计数、丙氨酸转氨酶（alanine aminotransferase, ALT）、天冬氨酸转氨酶（aspartate aminotransferase, AST）总蛋白、白蛋白、球蛋白、总胆红素、直接胆红素、间接胆红素、肌酐、尿素氮、C反应蛋白、降钙素原、白细胞介素-6、肝功能Child-Pugh分级，终末期肝病模型（model for end stage liver disease, MELD）评分。
（3）影像学资料：包括门静脉主干内径宽度（通过多普勒超声检测门静脉）、胸水深度（通过超声检测胸腔积液）、腹腔积液深度（通过超声检测腹腔积液）。
（4）并发症：包括腹腔积液、脾功能亢进、食管-胃底静脉曲张（gastroesophageal varices, GOV）、肝性脑病、肝肾综合征、食管-胃底静脉曲张破裂出血、自发性腹膜炎、肝衰竭。
3.心房颤动分类（根据《心房颤动诊断和治疗中国指南》[9]）：（1）阵发性心房颤动：在发病7d内自动终止或干预终止的心房颤动。（2）持续性心房颤动：持续时间超过7d的心房颤动，包括＞7d后通过复律（药物或电复律）终止发作。（3）长程持续性心房颤动：当决定采用节律控制策略时，心房颤动持续已超过12个月。（4）永久性心房颤动：医师和患者共同决定放弃恢复或维持窦性心律的一种类型，反映了患者和医师对心房颤动的治疗态度，而不是心房颤动自身的病理生理特征。如重新考虑节律控制，则按照长程持续性心房颤动处理。（5）新发心房颤动：既往无心房颤动病史，首次经常规心电图以及24h动态心电图检查后诊断发现的心房颤动。
4.统计学方法：采用SPSS26.0软件对数据进行处理。对于计数资料采用频数（n）及百分比（%）表示，理论频数＞1的资料组间比较采用x2检验；理论频数＜1的资料采用Fisher确切概率法。符合正态分布的计量资料以均数±标准差（
±s）来表示，组间数据比较采用t检验；不符合正态分布的计量资料采用中位数及四分位间距[M（Q1, Q3）]法表示，及等级资料采用秩和检验。将单因素分析存在差异有统计学意义的资料纳入到多因素logistic回归分析。绘制所得危险因素的受试者操作特征曲线（receiver operating characteristic curve, ROC），计算曲线下面积以评估该指标对肝硬化合并房性心律失常患者院内死亡发生的预测价值；确定截断值及该截断值对应的灵敏度及特异度。以P＜0.05为差异具有统计学意义。绘图采用GraphPad 8.2.1软件进行绘制。
结果
1.患者合并房性心律失常类型及其特征：252例肝硬化合并房性心律失常患者合并房性心律失常种类见图1。252例患者中以心房颤动患者为主（90.87%），其中仅存在心房颤动的患者175例，心房颤动合并房性心动过速患者38例，心房颤动合并心房扑动患者7例，心房颤动合并房性早搏患者9例；单纯房性早搏患者7例，单纯房性心动过速患者16例。在229例发生心房颤动的患者中，117例为阵发性心房颤动，79例为持续性心房颤动，27例为长程持续性心房颤动，6例为永久性心房颤动；此外，125例为首诊心房颤动。
图1. 肝硬化合并房性心律失常患者房性心律失常种类分布图.
注：房颤：心房颤动；房扑：心房扑动；A：心房颤动种类；B：心律失常种类
2.一般临床资料的特征分析：252例患者中男女比例相同（男/女为126/126），年龄26～89（66.77±10.46）岁，汉族占79.5%，肝硬化病因以乙型肝炎后肝硬化为主（36.9%）。按照患者是否发生院内死亡分为2组，其中生存组207例；院内死亡组45例，院内病死率为17.9%，院内死亡组新发心房颤动发生率为73.3%，远远高于生存组（44.0%）。阵发性心房颤动、新发心房颤动在肝硬化合并房性心律失常患者生存组与死亡组之间差异存在统计学意义（P＜0.05）。见表1。
表1. 肝硬化合并房性心律失常患者生存组与死亡组一般临床特征的比较（例）.
| 组别 | 例数 | 性别 | 年龄（± s ，岁） | 吸烟史 | 饮酒史 | 糖尿病 | 高血压 | 脑血管疾病 | 例数 | 民族 | 例数 | 病因 | 例数 | 心房颤动分类 | 新发心房颤动 | |||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 男 | 女 | 汉族 | 维吾尔族 | 哈萨克族 | 回族 | 蒙古族 | 瑶族 | 克尔克孜族 | 乙型肝炎后肝硬化 | 丙型肝炎后肝硬化 | 自身免疫性肝硬化 | 酒精性肝硬化 | 药物性肝硬化 | 隐源性肝硬化 | 阵发性心房颤动 | 持续性心房颤动 | 长程持续性心房颤动 | 永久性心房颤动 | ||||||||||||
| 总体 | 252 | 126 | 126 | 66.77±10.46 | 63 | 49 | 72 | 100 | 15 | 252 | 200 | 30 | 6 | 10 | 4 | 1 | 1 | 252 | 142 | 53 | 26 | 16 | 5 | 10 | 229 | 117 | 79 | 27 | 6 | 125 |
| 生存组 | 207 | 106 | 101 | 66.37±10.72 | 49 | 40 | 62 | 82 | 14 | 207 | 159 | 29 | 6 | 8 | 4 | 0 | 1 | 207 | 120 | 43 | 18 | 13 | 4 | 9 | 184 | 79 | 74 | 26 | 5 | 92 |
| 死亡组 | 45 | 20 | 25 | 68.64±9.03 | 14 | 9 | 10 | 18 | 1 | 45 | 41 | 1 | 0 | 2 | 0 | 1 | 0 | 45 | 22 | 10 | 8 | 3 | 1 | 1 | 45 | 38 | 5 | 1 | 1 | 33 |
| t/χ 2 值 | 0.676 | 1.322 | 1.091 | 0.011 | 1.082 | 0.007 | 0.671 | 12.289 | 17.65 | 31.831 | 3.279 | 0.009 | 0.218 | 12.34 | ||||||||||||||||
| P 值 | 0.411 | 0.187 | 0.296 | 0.917 | 0.298 | 0.933 | 0.413 | 0.056 | 0.875 | <0.001 | 0.07 | 0.924 | 0.64 | <0.001 | ||||||||||||||||
注: t/ χ2、 P值为生存组患者与死亡组患者的比较
3.实验室及影像学资料的特征分析：252例患者肝功能Child-Pugh分级A/B/C级分别为57/72/123例，Child-Pugh、MELD评分分别为（10.30±1.77）、18.0（11.0,29.0）分。生存组与院内死亡组患者的胸水深度、血钾、TT、D-二聚体、纤维蛋白原、APTT、PT、PTA、INR、BNP、血红蛋白、红细胞与血小板计数、ALT、AST、总蛋白、球蛋白、总胆红素、Child-Pugh评分、MELD评分、白细胞介素-6、C反应蛋白、尿素氮、肌酐、直接胆红素等指标的差异存在统计学意义（P值均＜0.05）。见图2，表2。
图2. 肝硬化合并房性心律失常患者生存组与死亡组MELD评分、Child-Pugh评分箱式图.
注：MELD：终末期肝病模型；a：P＜0.05
表2. 肝硬化合并房性心律失常患者生存组与死亡组实验室及影像学指标分析.
| 组别 | 例数 | 门静脉主干内径宽度 a （cm） | 胸水深度 a （cm） | 腹水深度 a （cm） | 血钙 a （mmol/L） | 血钾 a （mmol/L） | 血钠 a （mmol/L） | TT a （s） | D-二聚体 a （ng/ml） | 纤维蛋白原 a （g/L） | APTT b （s） | PT b （s） | PTA b （%） | INR a | BNP a （ng/L） | 血沉 b （mm/h） | 白细胞 b （×10 9 /L） | 中性粒细胞 b （×10 9 /L） | 血红蛋白 b （g/L） | 红细胞计数 a （×10 12 /L） | 血小板计数 b （×10 12 /L） | ALT b （U/L） | AST b （U/L） | 总蛋白 b （g/L） | 球蛋白 a （g/L） | 白蛋白 a （g/L） | 总胆红素 b （μmol/L） | 间接胆红素 b （μmol/L） | 直接胆红素 b （μmol/L） | 白细胞介素-6 b （pg/ml） | 降钙素原 b （ng/ml） | CPR b （mg/L） | BUN b （mmol/L） | 肌酐 b （μmol/L） | Child-Pugh评分 a | MELD评分 b |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 总体 | 252 | 1.16±0.26 | 2.96±2.33 | 6.29±3.50 | 2.10±0.26 | 3.84±0.79 | 135.73±6.33 | 28.91±10.58 | 2957.97±78.78 | 1.88±1.04 | 38.8（32.6，53.5） | 19.3（14.5，28.9） | 37.4（20.3，62.2） | 2.07±1.30 | 4845.14±337.22 | 23.0（14.0，39.0） | 5.59（3.76，8.82） | 3.92（2.34，7.17） | 89.0（69.0，112.5） | 2.91±0.99 | 66.00（42.75，116.50） | 26.94（14.56，46.92） | 45.68（27.45，80.14） | 60.9（53.5，67.8） | 29.61±8.75 | 30.77±6.05 | 51.47（25.17，131.14） | 27.52（14.49，64.94） | 12.53（2.57，49.62） | 55.06（18.52，162.02） | 0.27（0.09，1.00） | 19.83（8.69，48.08） | 8.48（5.17，16.14） | 84.66（61.77，141.63） | 10.30±1.77 | 18.0（11.0，29.0） |
| 生存组 | 201 | 1.15±0.27 | 2.68±2.16 | 6.04±3.60 | 2.10±0.24 | 3.74±0.66 | 135.82±5.54 | 26.58±6.34 | 2368.74±64.48 | 2.07±1.01 | 36.7（32.3，46.8） | 18.4（14.2，21.8） | 42.1（27.3，65.1） | 1.86±1.21 | 3060.05±511.33 | 23.5（13.0，38.0） | 6.04（3.82，8.29） | 4.26（2.30，6.71） | 93.5（71.7，114.0） | 3.06±0.98 | 71.00（46.75，150.75） | 29.07（14.66，46.12） | 44.90（28.65，74.87） | 62.5（54.8，68.1） | 31.03±8.12 | 30.81±5.63 | 44.77（23.30，116.88） | 26.03（14.07，58.38） | 12.38（3.45，42.29） | 53.85（14.02，151.77） | 0.26（0.08，0.63） | 16.70（5.86，44.48） | 7.71（4.95，10.53） | 80.83（60.99，114.34） | 9.73±2.85 | 16.0（11.0，24.0） |
| 死亡组 | 45 | 1.19±0.26 | 3.96±2.66 | 7.23±2.90 | 2.10±0.35 | 4.29±1.16 | 135.31±9.21 | 39.54±7.52 | 5703.27±91.88 | 1.04±0.77 | 56.3（44.7，67.1） | 30.7（24.0，43.6） | 19.6（12.9，29.0） | 3.03±1.27 | 10890.08±1877.20 | 23.5（11.5，46.3） | 6.20（3.53，8.81） | 4.75（2.85，7.29） | 73.5（59.7，99.3） | 2.19±0.69 | 48.00（30.75，78.75） | 27.50（13.93，65.01） | 76.05（51.88，217.12） | 56.8（41.9，62.1） | 22.92±8.56 | 30.62±7.82 | 176.00（79.72，441.90） | 27.31（14.57，60.75） | 92.16（36.39，209.65） | 204.1（62.86，938.85） | 0.38（0.11，1.25） | 30.04（10.55，100.79） | 18.95（12.31，25.83） | 183.42（112.53，246.00） | 12.97±1.98 | 32.5（25.5，38.3） |
| t/Z 值 | -0.817 | -2.674 | -1.957 | -0.048 | -3.09 | 0.354 | -4.889 | -2.176 | 7.565 | -6.257 | -6.993 | -6.38 | -5.647 | -2.794 | -0.327 | -0.074 | -0.06 | -4.419 | 6.882 | -3.408 | -0.037 | -3.723 | -4.134 | 5.881 | 0.148 | -5.425 | -0.221 | -6.413 | -4.87 | -1.843 | -5.811 | -6.343 | -6.497 | -8.823 | -7.486 | |
| P 值 | 0.415 | 0.01 | 0.052 | 0.962 | 0.003 | 0.725 | <0.001 | 0.034 | <0.001 | <0.001 | <0.001 | <0.001 | <0.001 | 0.008 | 0.744 | 0.941 | 0.952 | <0.001 | <0.001 | 0.001 | 0.971 | <0.001 | <0.001 | <0.001 | 0.883 | <0.001 | 0.825 | <0.001 | <0.001 | 0.065 | <0.001 | <0.001 | <0.001 | <0.001 | <0.001 |
注：TT：凝血酶时间；APTT：活化部分凝血酶时间；PT：凝血酶原时间；PTA：凝血酶原活动度；INR：国际标准化比值；BNP：B型利钠肽；ALT：丙氨酸转氨酶；AST：天冬氨酸转氨酶；CRP：C反应蛋白；BUN：尿素氮；MELD：终末期肝病模型； t、 P值为生存组患者与死亡组患者的比较；a:数据表现形式为 ± s； b:数据表现形式为 M（Q 1，Q 3）
4.并发症的特征分析：252例肝硬化合并房性心律失常患者并发症总体发生率为89.28%，并发症发生情况见表3。自发性腹膜炎、脾功能亢进、食管-胃底静脉曲张破裂出血、肝性脑病、肝肾综合征、GOV在肝硬化合并房性心律失常患者院内死亡组与生存组之间差异存在统计学意义（P值均＜0.05）。
表3. 肝硬化合并房性心律失常患者生存组与死亡组并发症分析.
| 并发症 | 合计（ n =252） | 生存组（ n =207） | 死亡组（ n =45） | χ 2 值 | P 值 |
|---|---|---|---|---|---|
| 自发性腹膜炎 | 163（64.7） | 127（61.4） | 36（80.0） | 5.627 | 0.018 |
| 腹腔积液 | 180（71.4） | 144（69.6） | 36（80.0） | 1.972 | 0.160 |
| 脾功能亢进 | 179（71.0） | 141（68.1） | 38（84.4） | 4.029 | 0.045 |
| 食管-胃底静脉曲张破裂出血 | 66（26.2） | 46（22.2） | 20（44.4） | 9.443 | 0.002 |
| 肝性脑病 | 81（32.1） | 45（21.7） | 36（80.0） | 57.525 | <0.001 |
| 肝肾综合征 | 82（32.5） | 49（23.7） | 33（73.3） | 41.53 | <0.001 |
| 食管-胃底静脉曲张 | 162（64.3） | 123（59.4） | 39（86.7） | 11.952 | 0.001 |
| 肝硬化合并肝衰竭 | 199（79.0） | 155（74.9） | 44（97.8） | 11.67 | 0.001 |
注：χ2、P值为生存组患者与死亡组患者的比较
5.多因素logistic回归分析：变量选择：上述单因素分析中差异有统计学意义的变量中，脾功能亢进与血小板减少、血红蛋白减少相关；Child-Pugh评分中包含白蛋白、腹腔积液、肝性脑病、总胆红素、PT5个变量；MELD评分包含肌酐、胆红素、INR变量。最终将GOV、长程持续性心房颤动、阵发性心房颤动、左房增大、血钾水平、Child-Pugh评分、MELD评分、BNP、白细胞介素-6、自发性腹膜炎纳入到多因素logistic回归分析中，结果见表4。
表4. 肝硬化合并房性心律失常患者生存组与死亡组多因素分析.
| 指标 | B | SE | Wald值 | P 值 | OR | 95% CI |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 新发心房颤动 | 0.996 | 0.451 | 4.881 | 0.027 | 2.707 | 1.119～6.549 |
| 食管-胃底静脉曲张 | 1.190 | 0.519 | 5.263 | 0.022 | 3.287 | 1.189～9.085 |
| 血钾（mmol/L） | 1.340 | 0.466 | 8.266 | 0.004 | 3.820 | 1.532～9.526 |
| MELD评分（分） | 0.102 | 0.022 | 21.241 | <0.001 | 1.108 | 1.061～1.157 |
注：MELD：终末期肝病模型
6.绘制所得危险因素的ROC曲线：血钾水平、MELD评分预测肝硬化合并房性心律失常患者院内死亡的ROC曲线结果见表5、图3，结果显示血钾水平的ROC曲线下面积为0.685，其最佳截断值为4.43mmol/L，该截断值下灵敏度为0.571，特异度为0.874。MELD评分ROC曲线下面积为0.867，其最佳截断值为25.5分，该截断值下灵敏度为0.810，特异度为0.799。联合阵发性心房颤动、GOV、血钾、MELD评分绘制ROC曲线，结果见图3，显示联合评价ROC曲线下面积为0.911, 95%可信区间为0.871～0.951。
表5. 肝硬化合并房性心律失常患者生存组与死亡组多因素分析.
| 指标 | 曲线下面积 | P 值 | 95% CI | 截断值 | 灵敏度 | 特异度 |
|---|---|---|---|---|---|---|
| MELD评分（分） | 0.867 | <0.001 | 0.810～0.925 | 25.5 | 0.810 | 0.799 |
| 血钾（mmol/L） | 0.685 | <0.001 | 0.578～0.791 | 4.43 | 0.571 | 0.874 |
注：MELD：终末期肝病模型
图3. 血钾、MELD评分预测肝硬化合并房性心律失常患者院内死亡的受试者操作特征曲线.
讨论
心血管疾病和肝脏疾病间的相互作用使其互相影响，是彼此病情加重的危险因素[3,10]；有研究显示，约50%的肝硬化患者将会发展为肝硬化心肌病，这与房性心律失常，特别是心房颤动有关[11]。
本研究中，共纳入了252例肝硬化合并房性心律失常患者，临床特征分析结果显示肝硬化合并房性心律失常患者以老年患者为主，肝硬化病因以乙型肝炎后肝硬化为主，肝硬化合并房性心律失常以心房颤动为主，而在心房颤动患者中阵发性心房颤动发生率最高（51.1%）。有研究资料显示，即使没有潜在的心脏病，肝硬化患者发生心房颤动的风险也会增加：一项对肝硬化人群平均9年的前瞻性队列研究结果显示，肝硬化患者比非肝硬化患者的心房颤动风险相对高出46%，以男性患者更为常见；肝硬化是发生心房颤动的独立危险因素[1]。此外，Gundling等[2]分析了293例肝硬化患者的资料，结果显示16%的患者合并心律失常，以心房颤动（68.8%）和房扑（6.7%）常见；与无肝硬化患者相比，肝硬化患者心房颤动发病率明显增加。
本研究纳入的肝硬化合并房性心律失常患者肝功能损害程度较重，各种并发症发生率较高，其中肝硬化合并心房颤动患者肝功能损害程度更重，并发症发生率更高；77.38%的患者肝功能CTP分级处于B级或C级（A级57例、B级72例、C级123例），MELD评分＞12分及＞17分的患者分别为65.87%（166/252）、48.81%（123/252）。由此说明，肝硬化合并房性心律失常患者肝功能普遍较差，且多处于肝硬化失代偿期阶段，此或与肝硬化失代偿期患者高氨血症及血浆中有毒代谢物质，如一氧化氮、细菌内毒素和继发于肾功能衰竭的代谢废物水平升高严重损害心肌功能，使其收缩功能及心电活动明显恶化相关[12,13]。同时，也有研究结果表示，肝硬化患者自主神经功能紊乱、胆汁酸代谢紊乱可能也促进房性心律失常的发生[14,15]。此外，有研究表明，炎症与感染也是肝硬化患者发生房性心律失常的重要因素：肺部感染、脓毒血症、脓毒性休克患者心房颤动的发病率明显升高[16,17]。
在肝硬化合并房性心律失常患者院内死亡危险因素分析中，单因素分析显示死亡组患者阵发性心房颤动及新发心房颤动比例更高，死亡组患者较生存组患者血钾、D-二聚体、ALT、AST、总胆红素、白细胞介素-6、肌酐水平等及Child-Pugh评分、MELD评分更高；死亡组患者中合并自发性腹膜炎、脾功能亢进、食管-胃底静脉曲张破裂出血、肝性脑病、肝肾综合征、GOV、左房增大等比例较生存组患者更高。经多因素logistic回归分析显示，阵发性心房颤动、高血钾水平、高MELD评分、GOV是肝硬化合并房性心律失常患者院内死亡的独立危险因素。
新发心房颤动作为肝硬化预后不良的危险因素已被多次报道，在终末期肝病住院患者中发现合并心房颤动患者的病死率为无心律失常终末期肝病患者的2倍；同时合并心房颤动患者的住院时间明显延长，出现休克、呼吸和肾功能衰竭的风险明显增加[18]。此外，一项基于全国住院患者大样本的研究结果也显示，新发心房颤动是肝硬化患者死亡的独立预测因子[19]；本研究结果也显示肝硬化合并新发心房颤动为院内死亡的独立危险因素。
GOV为肝硬化门静脉高压导致的一种病理生理特征，GOV可见于约50%的肝硬化患者，与肝病严重程度密切相关，约40%的Child-Pugh A级和85%的C级患者发生静脉曲张[20]。已有大量临床研究证明GOV患者发生肝功能失代偿的风险和病死率均显著高于无GOV者[21]。本研究中GOV为肝硬化合并房性心律失常患者院内死亡的独立危险因素，与既往研究结果一致。
此外，本研究结果还显示肝硬化合并房性心律失常院内死亡组患者较生存组血钾水平更高，较高血钾水平是肝硬化合并房性心律失常患者院内死亡的独立危险因素。此或与本研究样本多为Child-Pugh B、C级肝功能患者相关，且与死亡组患者较生存组患者合并肝肾综合征发生率更高相关（73.3%与23.7%）。
综上所述，本研究结果显示肝硬化合并房性心律失常患者肝功能损害均较为严重，更易发生腹腔积液、脾功能亢进、肝肾综合征等并发症；新发心房颤动、GOV、高血钾水平、高MELD评分为肝硬化合并房性心律失常患者院内死亡的危险因素，联合上述因素更能准确地预测肝硬化合并房性心律失常患者院内死亡情况。提示我们在临床工作中应对肝硬化患者定期进行常规心电图及动态监测仪检查，以及时发现房性心律失常情况，进行相关对症处理，以期改善患者预后。目前，已对国内相关研究进行了检索，但鲜见类似报道，可能与该类人群数量较少、关注度低有关，有待大样本数据进一步研究。
作者贡献声明
任洁雅：采集数据、分析/解释数据、对文章的知识性内容作批注性审阅；严梅梅：采集数据、对文章的知识性内容作批注性审阅；李欣婷：查阅整理相关文献；刘辉：总结梳理国内外研究；唐努尔：支持性贡献；郑嵘炅：指导；鲁晓擘：对文章的知识性内容作批注性审阅、获取研究经费、指导、支持性贡献
利益冲突
所有作者均声明不存在利益冲突
Funding Statement
基金项目：国家自然科学基金（82060115）
Fund program: National Natural Science Foundation of China (82060115)
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