智能脑龄预测方法在帕金森病诊断中的研究进展

Abstract

With the increasing aging worldwide, the age-related neurodegenerative diseases are becoming more and more prevalent. Brain age, as a critical biological marker for assessing normal brain aging and indicating disease progression, has been widely applied in the early diagnosis and evaluation of neurodegenerative diseases such as Parkinson’s disease (PD). This paper systematically elaborates on three types of methods for PD brain age prediction: statistical methods, traditional Machine learning (ML), and Deep learning (DL), from the perspectives of methodological overview and clinical application of PD brain age predication. For the first aspect, the PD brain age prediction workflow, statistical methods, ML methods, and DL methods are sequentially outlined; in the second aspect, the current clinical application status of the three types of PD brain age prediction methods is introduced. Finally, a summary and outlook are provided. This review not only provides important references for research on PD brain age prediction, but also offers novel approaches for evaluating human brain health, thus holding significant scientific and clinical value.

0. 引言

随着世界人口老龄化趋势加剧，与年龄相关的各类神经退行性疾病呈高发趋势^[1-3]。目前，帕金森病（Parkinson’s disease，PD）的发病率仅次于阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD），全球患者超过1 100万人，其中中国患者约为455万人^[4]。PD患者常伴随着运动障碍及严重的精神损伤，给社会与患者家庭带来沉重的负担。通常认为，PD的发病与分泌多巴胺的神经元发生进行性退变以及α—突触核蛋白异常聚积相关^[5]。PD由于缺乏特异性症状，起病隐匿，故难以早期发现；且其病程不可逆转，若能早期确诊并及时干预，可显著延缓病程，降低运动波动与认知衰退等风险^[6]。现已证实，PD与脑老化密切相关。随着年龄增加，PD脑老化的程度较正常人呈加重趋势。因此，研究准确的PD脑龄预测方法，进而探索脑衰老的进程具有重要科学价值与临床意义^[7-8]。

目前，PD的临床诊断大多由医生根据神经影像学检查结合临床量表评分完成。神经影像学检查对早期PD缺乏特异性，难以作为PD诊断的金标准；常用的临床量表如霍恩—雅尔（Hoehn-Yahr）分期和统一PD评级量表（unified PD rating scale，UPDRS）则在检查过程中需要患者密切配合，受个体影响较大，准确定量困难^[9-10]。另外，由于临床医生的经验不同，主观误差难以避免，容易出现误诊和漏诊的问题。因此，探寻人脑定量评估的新手段对PD早期诊疗和患者预后至关重要。

脑龄被认为是一种准确、可靠的遗传表型，以正常脑老化轨迹为参照，能在个体或群体水平上反映出人脑衰老的程度^[11]。作为重要的生物标志物，脑龄有助于对正常人脑老化以及神经退行性疾病等异常脑老化进行风险评估和预测。脑龄预测通过统计学、机器学习（machine learning，ML）等方法分析磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）等神经影像数据，获得脑实际生理年龄与预测年龄的差异，即预测年龄差距（predicted age difference，PAD）或脑龄差距（brain age gap，BAG）。PD患者的PAD值判定是以正常人脑龄为参照，推理PD脑龄差异^[12]。随着人工智能与医学影像技术的飞速发展，使得PD患者脑龄的准确预测成为可能^[13-15]。

鉴于脑龄预测在PD诊疗中的独特价值，本文对PD脑龄预测概述和应用现状进行综述。首先，PD脑龄预测概述从预测流程和预测方法两个方面进行阐述。其中，PD脑龄预测方法从统计学方法、传统ML方法和深度学习（deep learning，DL）方法进行归纳；其次，回顾基于三类方法的PD脑龄预测应用进展；最后，本文对当前研究现状进行了总结与展望，以期为人脑健康评估提供新的思路。

1. PD脑龄预测概述

本文针对PD脑龄预测展开概述，其内容包括两方面：PD脑龄预测流程以及PD脑龄预测方法。

1.1. PD脑龄预测流程

PD脑龄预测流程包括：数据预处理、特征提取、模型构建、模型优化以及PD脑龄分析。如图1所示，PD脑龄预测的步骤如下：① 数据预处理：通过图像标准化、配准、去除非脑组织等操作，统一影像格式，消除个体解剖差异与数据异质性；② 特征提取：通过降维等方法提取脑老化关键特征，减少特征冗余；③ 模型构建：基于关键特征建模，完成模型预训练；④ 模型优化：采用平均绝对误差（mean absolute error，MAE）、均方误差（mean squared error，MSE）、皮尔逊相关系数（Pearson correlation coefficient）（以符号r表示）、决定系数（coefficient of determination）（以符号R²表示）等指标评估模型性能，通过正则化、超参数网格调优等方式优化模型，提升精度；⑤ PD脑龄分析：将最终模型应用于PD数据，计算出PAD值，并量化其脑老化偏离正常轨迹的程度。

图 1.

Workflow for PD brain age prediction

PD脑龄预测流程

1.2. PD脑龄预测方法

PD脑龄预测方法可分为三类：统计学方法、传统ML方法和DL方法。这三类方法均以正常脑龄预测为参照，再进行PD脑龄预测，从而在个体或群体水平计算出PD样本的脑龄与实际生理年龄偏差（即PAD值）。其中，正常脑龄预测的代表方法如表1所示，PD脑龄预测的代表方法如表2所示。

表 1. Representative methods for normal brain age prediction.

正常脑龄预测的代表方法

文献	年龄范围/岁	数据量/例	数据模态	模型	MAE/年	r	R 2
[19]	7～96	3 144	T1-MRI、功能MRI	多元线性回归、岭回归	2.84	—	0.73
[22]	18～88	613	T1-MRI、脑磁图	典型相关分析与GPR集成模型	4.88	—	0.88
[23]	60～85	610	T1-MRI、功能MRI、扩散MRI	多模态模型	3.37	—	0.30
[24]	22～95	4 069	T1-MRI	岭回归	6.57	0.90	0.79
[25]	20～94	2 501	T1-MRI	多特征网络	3.73	—	0.95
[26]	20～87	876	T1-MRI	二次SVR	4.63	—	0.88
[30]	18～82	2 637	T1-MRI、定量磁敏感成像	二维切片注意力模型	3.37	—	0.97
[31]	0～97	6 049	T1-MRI	CNN + Transformer	2.38	0.98	—
[32]	18～90	10 446	T1-MRI、定量磁敏感成像	二维CNN	2.82	—	—
[33]	18～90	3 479	T1-MRI	交叉分层集成学习	2.94	—	0.95
[34]	19～66	1 464	T1-MRI	CNN	3.08	—	0.97
[35]	18～80	6 586	T1-MRI	TSAN	2.43	0.99	—
[36]	44～80	14 503	T1-MRI	SFCN	2.14	0.96	—
[40]	45～95	37 718	T1-MRI	Trans-ResNet	2.92	0.87	—
[41]	18～80	712	定量磁敏感成像	STAN	4.12	—	0.93
[42]	0～97	8 379	T1-MRI	global-local Transformer	2.70	0.98	—

表 2. Representative methods for PD brain age prediction.

PD脑龄预测的代表方法

文献	健康对照数据量/例	PD数据量/例	数据模态	模型	MAE/年	PAD值/年	r	R 2
[27]	839	160	T1-MRI	SVR	4.38	2.47	0.92	0.85
[28]	1 054	373	T1-MRI	SVR	4.63	2.47	—	0.91
[29]	3 960	372	T1-MRI	SVR	4.40	2.90	0.84	—
[37]	32 718	441	T1-MRI	U-Net + CNN + 组装网络	1.88	2.58	—	0.91
[38]	552	33	T1-MRI和弥散谱成像	12层前馈级联CNN	3.95	1.90	0.95	—
[39]	552	61	T1-MRI和弥散谱成像	12层前馈级联CNN	3.95	8.82	0.95	—

1.2.1. 统计学方法

统计学方法以标准脑影像模板进行空间统一，通过线性统计建模量化个体脑结构与模板的差异，聚焦全局与局部结构特征的群体水平分析。统计学方法的处理流程包括：① 数据预处理：需将个体脑影像配准到标准空间，常用工具为统计参数映射（statistical parametric mapping，SPM）或脑影像分析软件FMRIB Software Library 6.0.7（University of Oxford，英国），以确保个体解剖结构与模板对齐；② 特征提取：提取形态学特征［灰质（grey matter，GM）、白质（white matter，WM）、脑脊液体积、皮质厚度、表面曲率、功能连接等］和体素特征（体素信号强度），降维方式采用主成分分析，筛选与年龄强相关的核心特征；③ 模型构建：采用线性回归模型，常用如岭回归、多元线性回归、弹性网络回归，通过全局特征与健康人群年龄建立线性映射；④ 模型优化：以提升数据标准化程度和群体分布拟合度为重点，通过调整模板配准精度与回归系数正则化强度来增强稳定性；⑤ PD脑龄分析：通过健康对照模型的偏离z分数，输出个体相对健康衰老轨迹的偏离幅度，为PD脑老化分析提供基础。

综上所述，统计学方法操作简洁、可解释性强、无需复杂特征工程；但其建模时依赖群体样本，从而难以对个体进行精准评估。

1.2.2. 传统ML方法

传统ML方法通过人工设计多维度特征工程，捕捉脑老化的细节信息，结合非线性回归模型建立预测关系。与统计学方法相比，传统ML方法在关键处理步骤中有所不同，具体流程为：① 模型构建：通常选择复杂非线性回归模型，如支持向量回归（support vector regression，SVR）、高斯过程回归（Gaussian process regression，GPR）、相关向量回归（relevance vector regression，RVR）、极限梯度提升（extreme gradient boosting，XGBoost）等^[16-18]；② 模型优化：常采用的主要方法有网格搜索调参、正则化抑制过拟合，而辅助方法通常选择特征组合优化；③ PD脑龄分析：分别输出GM、WM等不同组织的PAD值，支持性别、认知功能等亚组的脑老化差异分析。

传统ML方法灵活性高，可根据数据特点组合不同特征与模型，但由于存在人工特征设计的主观性与特征工程的复杂性，使其易受先验知识影响，预测精度不高。

1.2.3. DL方法

DL方法，无需人工设计特征，通过深度神经网络端到端自动学习，获取多层次、高维度的脑老化特征，适配复杂非线性关系建模。目前，DL方法主要分为卷积神经网络（convolutional neural network，CNN）方法和变换器（Transformer）方法，前者侧重局部特征捕捉，后者侧重长距离特征依赖。

DL方法的处理步骤包含：① 特征提取：通过网络结构自动完成，无需人工干预；② 模型构建：该阶段需针对脑影像数据设计合适的网络结构，常用的CNN方法包括两阶段年龄网络（two-stage age network，TSAN）和简单全卷积网络（simple fully convolutional network，SFCN）；常用的Transformer方法包括基于Transformer的残差网络（Transformer-residual network，Trans-ResNet）和全局—局部Transformer（global-local Transformer）；③ 模型优化：该阶段包括网络结构调整与训练策略优化；④ PD脑龄分析：输出体素级、脑结构级的精细化PAD值，捕捉传统方法难以发现的细微脑老化差异。

DL方法预测精度高，能捕捉脑老化过程中细微的脑结构变化。其中，CNN方法训练效率高，局部特征捕捉能力强；而Transformer方法长距离特征建模能力强，异常脑区可视化效果较好。

2. PD脑龄预测方法应用进展

2.1. 统计学方法在脑龄预测中的应用

统计学方法是最早被用于正常脑龄和PD脑龄预测的。有研究结果显示，正常脑龄预测在不同年龄区间（8～18、18～65、65～96 岁）时，岭回归预测的MAE分别为9.53、14.57、26.46年，多元线性回归预测的MAE达到2.84、5.03、5.59年，预测误差与实际年龄呈正相关^[19]。在PD脑龄预测中，Fraza等^[20]采用规范脑老化建模方法开展PD的脑老化偏差研究。该研究纳入408名PD患者与53名健康人，基于T1加权MRI（T1-weighted MRI，T1-MRI）图像，通过贝叶斯回归计算每名受试者在皮层厚度（148个皮层分区）与皮下结构（37个皮下结构）体积上的偏离z分数。结果显示，PD患者的结构偏差明显高于健康对照人群，且偏差主要涉及纹状体并呈现广泛皮层分布，相比单一的整体脑龄预测，基于以健康人为参考的脑区脑老化偏差更能反映PD的异质性与疾病进展特征^[21]。

当前，统计学方法已经证实PD与脑老化的相关性，但由于其基于线性假设，导致不同年龄段的预测精度不同，特别在高年龄段PD脑龄预测精度不高；另外，基于群体样本的建模基础也限制了其在个体脑龄预测中的应用。

2.2. 传统ML方法在脑龄预测中的应用

传统ML方法是基于非线性建模方式展开的，因此能更好地拟合非线性脑老化的特点，在正常脑龄预测中优于统计学方法^[22-24]。传统ML方法建模特征包括：形态学和体素特征。典型的传统ML方法如表1所示，Liu等^[25]使用皮质体积、皮质厚度、曲率指数等6种不同的形态学特征构建了62个脑区间的网络连接特征，并使用SVR模型预测脑龄，MAE达到3.73年；Beheshti等^[26]综合评估了22种不同的传统ML回归算法，使用从全脑GM提取的3 747个体素的灰度值作为回归模型的特征；研究结果显示，在22种算法中，二次SVR在独立测试集中获得了最好的预测性能，MAE为4.63年，R²为0.88。

传统ML方法在PD脑龄预测时，主要使用形态学特征建模。如表2所示，Beheshti等^[27]使用GM、WM特征结合SVR模型构建脑龄估计框架，基于839名正常健康人数据，预测个体生物学年龄。为了评估PD与AD的脑老化模式，该研究纳入了160名PD患者和129名AD患者。结果表明，PD患者的GM脑年龄差距为（1.50 ± 6.03）年，WM脑年龄差距为（2.47 ± 5.85）年，AD患者的GM和WM脑年龄差距分别为（9.29 ± 6.43）年和（8.85 ± 6.62）年。由此可见，PD患者的脑老化特征在WM中更为显著，而AD患者的脑老化特征表现得更为广泛，在GM和WM区域尤其明显。进一步的研究发现，PD患者的脑老化急剧加速，特别是男性患者的脑龄差距明显高于女性患者^[28]。Eickhoff等^[29]使用脑图谱压缩方法提取了873个不同脑区的GM形态特征，结合SVR模型，评估372名PD患者的脑老化模式；结果显示，PD患者的脑年龄增加约为3年，且与疾病持续时间、认知功能及运动功能障碍密切相关。

总之，传统ML方法的PD脑龄预测已证实PD脑老化在WM区更明显，同时也揭示了脑龄偏差与疾病持续时间、认知及运动功能障碍的关联；并成功区分PD与AD脑老化的差异以及PD脑龄存在性别差异的特点。

2.3. DL方法在脑龄预测中的应用

近年来，DL方法已被用于PD脑龄预测，主要分为CNN方法与Transformer方法。

2.3.1. CNN方法

CNN已在正常脑龄预测中得到了广泛应用^[30-33]，如传统CNN、TSAN、SFCN等。如表1所示，Zhang等^[34]基于异质数据集（N=1 464），使用传统CNN方法进行脑龄预测，得出大脑左半球在成年生命周期中对脑龄预测贡献更大，MAE为3.08 年，R²为0.97。Cheng等^[35]提出TSAN，在T1-MRI数据上进行脑龄预测。该研究先大致预测年龄范围再进行精准预测，在测试集上MAE为2.43 年，r为0.99。Peng等^[36]提出了轻量化模型SFCN，在脑龄预测任务中MAE达到2.14年。

在PD脑龄预测中，CNN相关模型也同样表现出较高的准确性。Nguyen等^[37]通过使用125个独立的三维U型网络（U-Net），经由卷积、池化和上采样等操作提取特征，使用组装网络集成，提出一种新的生物标志物—脑结构年龄，可用于多种疾病的分类和诊断。该研究数据来自多个数据库的32 718张T1-MRI图像，涵盖0～95岁的年龄范围。为了评估脑结构年龄在疾病分类中的应用，他们纳入多种神经退行性疾病患者（包括：AD、额颞叶痴呆、多发性硬化症、PD和精神分裂症）和健康对照组。该方法首先通过DL模型估计体素级别的脑龄，然后利用三维分割掩模计算不同脑结构年龄。研究结果显示，年轻群体的MAE为1.88年，老年群体的MAE为3.83年，R²分别为0.91和0.62；不同疾病的脑结构年龄差异显著，特别是在海马、杏仁核、颞叶和额叶等区域尤其明显。此外，该研究也证实了脑结构年龄差距在多疾病分类任务中表现出色，优于传统的全局脑龄方法。Chen等^[38]使用12层前馈级联CNN，输入T1-MRI图像和弥散谱成像（diffusion spectrum imaging，DSI）两种模态数据构建脑龄模型，以此评估23名多系统萎缩（multiple system atrophy，MSA）患者、33名PD患者和34名健康对照者的脑老化模式。该研究发现，MSA患者的GM区PAD值为9.33 年，WM区PAD值为9.27 年，而PD患者的GM区PAD值为0.75年，WM区PAD值为1.90年，且PD患者的脑老化现象与认知功能密切相关。进一步研究发现，PD伴认知障碍（PD with cognitive impairment，PD-CI）患者的脑老化呈现更明显的加速现象，主要体现在GM和WM的特定区域，且与简易精神状态检查量表（mini-mental state examination，MMSE）、蒙特利尔认知评估量表（Montreal cognitive assessment，MoCA）等认知评分存在负相关^[39]。

综上，CNN方法在正常脑龄及PD脑龄预测中性能良好，有助于揭示PD在特定脑区的差异性老化模式。同时也表明，脑龄偏差与认知损伤等临床表型存在关联，但也存在模型构建较复杂且可解释性不强的问题。

2.3.2. Transformer方法

Transformer最初用于序列数据处理，逐渐扩展至图像领域。与CNN不同，Transformer的脑龄预测的方法是通过计算图像块间的注意力长度实现长距离依赖，其典型方法主要包括：Trans-ResNet、基于Transformer的年龄分割网络（segmentation-Transformer-age-network，STAN）和global-local Transformer等。

如表1所示，CNN与Transformer结合的Trans-ResNet模型，突破了Transformer在图像数据中难以有效提取局部特征的局限，结果显示在脑龄预测中MAE为2.92年^[40]。Chen等^[41]基于定量磁敏感成像数据提出STAN结合U-Net和分割Transformer（segmentation Transformer）模型，利用磁化率映射数据进行脑龄预测，取得了MAE为4.12年，R²为0.93的结果。He等^[42]提出global-local Transformer，通过使用二维切片组合并整合全局和局部特征，在8 379个健康大脑MRI数据上获得MAE为2.70 年的结果。值得注意的是，基于自注意力的Transformer模型，在计算量达到10¹⁰时，才会优于CNN模型^[43]。

总之，Transformer与CNN模型结合在脑龄预测中优于单一模型预测，具有很大潜力。然而，其基于注意力的网络结构也会带来计算量的急剧增加，在PD脑龄预测中的实用性有待进一步检验。

3. 总结与展望

脑龄作为重要的生物标志物，在神经退行性疾病的早期诊断和评估中发挥了重要价值。以往采用的统计学方法主要通过全局特征的线性建模进行脑老化评估，对群体脑龄预测效果较好，但难以准确描述PD个体的脑龄复杂性。传统ML方法，则通过非线性建模和人工特征工程，在一定程度上提高了预测精度，但仍依赖手动特征提取，步骤繁琐。DL方法，通过端到端的自动特征学习，避免先验设定特征工程的弊端，实现了从全脑到脑区的的高精度脑龄预测，但仍存在数据依赖强、可解释性差等问题。相信随着DL技术的飞速发展，DL方法必将在脑龄预测中发挥越来越重要的作用。

现今，基于DL的PD脑龄预测仍面临诸多机遇与挑战：① PD多中心、跨模态的数据集欠缺，构建MRI、正电子发射断层扫描（positron emission tomography，PET）以及脑磁图（magnetoencephalography，MEG）等多模数据库，将有助于从解剖、功能以及代谢多维度表征PD脑特征工程，挖掘模型性能，验证脑龄预测方法，从而提升模型鲁棒性。② 尚待开发智能DL新策略以优化预测模型，且模型的泛化性和可解释性有待提升。比如：在多模数据耦合基础上，运用主动学习和集成学习等方法强化特征提取，集成多个适配基学习器，增强模型学习性能；同时，在数据稀缺时应用数据扩增、小样本学习等策略，泛化模型性能；另外，在模型特征选择与训练过程也可运用遗传算法、迁移学习进行特征选择与超参调整，迭代并优化预测模型。总之，PD脑龄预测不仅能为精确解析脑老化轨迹提供创新路径，也可为挖掘其复杂规律提供重要技术支撑，具有重要的科学和临床意义。

Funding Statement

国家自然科学基金资助项目（61971275，81830052，82072228，62376152）；上海市科学技术委员会地方高校能力建设项目（23010502700）

National Natural Science Foundation of China; Science and Technology Commission of Shanghai Municipality