Abstract
目的
全面评估五灵胶囊联合核苷（酸）类似物治疗慢性乙型肝炎低病毒血症的有效性和安全性。
方法
采取随机、对照、多中心临床试验的方法，将2021年12月至2024年3月收治的100例慢性乙型肝炎低病毒血症患者分为试验组和对照组，每组各50例，试验组给予核苷（酸）类似物联合五灵胶囊治疗，对照组则单独使用核苷（酸）类似物治疗。在100例受试者中，共有96例进入全分析集（FAS）（试验组：47例；对照组：49例），并纳入统计分析。经过180 d治疗后，比较2组间乙型肝炎病毒（HBV）DNA水平、乙型肝炎血清学标志物、肝功能参数及临床症状评分的变化。分类数据采用χ2检验及构成比（%）对比分析，符合正态分布定量数据以均值±标准差（
±s）表示，用t检验进行统计分析；若不符合正态分布，则采用Wilcoxon秩和检验。
结果
治疗180 d后，试验组血清HBV DNA转阴率明显高于对照组［67.39%（31/46）比48.98%（24/49），χ2=6.65，P<0.05］，HBsAg、HBeAg、抗-HBc均低于对照组（P值均<0.05）；天冬氨酶转氨酶（ALT）、丙氨酶转氨酶（AST）、总胆红素改善均明显优于对照组［（24.17±10.07）U/L比（30.77±19.00）U/L，（23.70±6.58）U/L比（27.66±10.46）U/L，（12.69±5.72）μmol/L比（15.36±5.90）μmol/L，P值均<0.05］；ALT、AST、γ-谷氨酰转移酶复常率高于对照组（85.71%比66.67%、83.33%比60.00%、100%比66.67%，P值均<0.05）；治疗组视觉模拟评分法评分及临床症状评分均优于对照组（P<0.01或P<0.05）。治疗组患者的主要症状，包括胁肋胀痛、嗳气、纳呆等均有显著改善（P<0.05或P<0.01）。未发现五灵胶囊相关不良反应。
结论
五灵胶囊联合核苷（酸）类似物治疗慢性乙型肝炎低病毒载量患者取得显著疗效，该治疗在提高HBV DNA转阴率、改善乙型肝炎血标志物、肝功能水平及临床症状均有显著疗效，且安全性良好。
Keywords: 慢性乙型肝炎, 低病毒血症, 五灵胶囊, 核苷（酸）类似物, 抗病毒治疗, 临床研究
Abstract
Objective
To comprehensively evaluate the efficacy and safety profile of Wuling capsules combined with nucleos(t)ide analogues in the treatment of low-level viremia in chronic hepatitis B.
Methods
A randomized, controlled, multicenter clinical trial was conducted. One hundred patients with low-level viremia in chronic hepatitis B admitted between December 2021 and March 2024 were randomly divided into an experimental group and a control group, with 50 cases in each group. The experimental group received nucleos(t)ide analogues combined with Wuling capsules, while the control group received nucleos(t)ide analogues alone. Of the 100 subjects, 96 in the full analysis set (FAS) (experimental group: 47; control group: 49) were included for statistical analysis. Changes in hepatitis B virus (HBV) DNA levels, serological markers of hepatitis B, liver function parameters, and clinical symptom scores were compared following 180 days of treatment between the two groups. Categorical data were analyzed using the χ2 test, with results expressed as percentages (%). Quantitative data were expressed as mean ± standard deviation (
±s) for normally distributed datasets and analyzed using the t-test. The Wilcoxon rank-sum test was used for non-normally distributed data.
Results
The HBV DNA seroconversion rate was significantly higher in the experimental group compared to the control group [67.39% (31/46) vs. 48.98% (24/49), χ2=6.65, P<0.05], while HBsAg, HBeAg, and anti-HBc were all lower in the experimental group than the control group (P<0.05) following 180 days of treatment. Aspartate aminotransferase (AST), alanine aminotransferase (ALT), and total bilirubin were all significantly higher in the experimental group than in the control group [(24.17±10.07) U/L vs. (30.77±19.00) U/L, (23.70±6.58) U/L vs. (27.66±10.46) U/L, and (12.69±5.72) μmol/L vs. (15.36±5.90) μmol/L, P<0.05]. The normalization rates of ALT, AST, and γ-glutamyl transferase were significantly higher in the treatment group than those in the control group (85.71% vs. 66.67%, 83.33% vs. 60.00%, and 100% vs. 66.67%, P<0.05). The visual analogue scale (VAS) scores and clinical symptom scores were also superior in the treatment group to those in the control group (P<0.01 or P<0.05). The main symptoms of patients, including hypochondriac pain, belching, and anorexia, were significantly improved in the treatment group compared to the control group (P<0.05 or P<0.01). No adverse reactions related to Wuling Capsules were found.
Conclusion
Wuling capsules combined with nucleos(t)ide analogues achieved significant efficacy in treating low-level viremia patients with chronic hepatitis B. This treatment significantly improved HBV DNA seroconversion rate, hepatitis B blood markers, liver function levels, and clinical symptoms, with a favorable safety profile.
Keywords: Chronic hepatitis B, Low-level viremia, Wuling capsules, Nucleos(t)ide analogues, Antiviral therapy, Clinical study
乙型肝炎病毒（hepatitis B virus， HBV）感染是全球公共卫生领域面临的重大挑战之一。根据世界卫生组织（WHO）2024年全球肝炎报告［1］，全球约有2.54亿慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）患者，每年因HBV相关肝硬化、肝细胞癌（hepatocellular cacinoma，HCC）和肝衰竭导致的死亡人数超过82万例。作为全球HBV感染负担较重的地区［2］，中国2022年普通人群中乙型肝炎表面抗原（hepatitis B surface antigen， HBsAg）感染率为5.86%，累计感染者达7 500万人，其中约3 000万为CHB患者。值得注意的是，中国86%的新发肝癌病例与HBV感染相关，占全球新发肝癌病例的50%以上；尽管新生儿乙型肝炎疫苗接种覆盖率高达99.6%，但现有患者的长期管理仍面临巨大挑战，特别是在HBV感染率居高不下的地区，这严重威胁着患者的健康与生活质量［3］。CHB的病程发展遵循典型的“三阶段”模式：慢性肝炎→肝硬化→肝癌。未经治疗的CHB患者中，5年内肝硬化的发生率可达12%～20%，而肝硬化患者的年度肝癌发病率为3%～6%［4］。目前，核苷（酸）类似物［nucleos（t）ide analogues，NAs］如恩替卡韦和富马酸丙酚替诺福韦（tenofovir alafenamide fumarate，TAF）是治疗CHB的首选抗病毒药物。这类药物能有效抑制HBV复制，将病毒载量降至检测限以下（<20 IU/mL），从而延缓肝纤维化进程并降低肝癌风险［4-5］。然而临床实践表明，约20%～37%的CHB患者在长期应用NAs治疗后仍会出现低水平病毒血症（low-level viremia，LLV），即血清HBV DNA持续或间歇性检出水平达20～2 000 IU/mL［6］。LLV与肝纤维化进程加速、失代偿期肝硬化及肝癌风险显著增加密切相关，同时患者长期生存率也明显下降［7］。一项涉及3 732例CHB患者的荟萃分析结果显示，停用NAs后，LLV患者的病毒学复发率较完全病毒抑制患者高出2.3倍［6］；此外，其HBsAg清除率仅为2.8%，显著低于完全病毒抑制患者（28.3%）。LLV的发生与多种因素相关，包括宿主免疫应答缺陷、HBV准种变异、药物依从性差以及耐药突变等［8-14］。其中，HBV共价闭合环状DNA（covalently closed circular DNA，cccDNA）在肝细胞核内的持续存在，是导致LLV的根本原因。作为HBV复制的模板，cccDNA难以被现有抗病毒药物完全清除，导致停药后出现病毒反弹或持续低水平复制［4-5］。此外，LLV患者常表现出肝脏组织炎症活动性升高，尽管其血清转氨酶水平可能仍保持正常，这种“免疫耐受假象”会延迟治疗时机。因此，针对LLV制定有效的干预策略已成为当前医学研究的重要方向。
资料与方法
1.病例选择：选取2021年12月至2024年3月在河北医科大学第三医院、广东省中医院、河南中医药大学第一附属医院、西安市第八医院4家医院就诊的100例CHB LLV患者。
2.诊断标准：西医诊断标准，根据2018年美国肝病学会（American Association for the Study of Liver Diseases， AASLD）指南［4］、中华医学会肝病学分会制定的《慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）》［5］，对CHB LLV的诊断标准为：接受抗病毒药物治疗48周以上，血清HBV DNA采用高灵敏PCR法（最低检测限为20 IU/mL或10 IU/mL）检测至少2次，间隔3～6个月，仍可检测到，均＜2 000 IU/mL。中医辨证标准，根据五灵胶囊药品说明书，《中药新药临床研究指导原则（试行版）》、中华中医药学会肝胆病专业委员会制定的《慢性乙型肝炎中医诊疗指南（2018年版）》中有关中医肝郁脾虚挟瘀证制定［15-16］：临床表现为胁肋胀痛，情志抑郁，纳呆食少，脘痞腹胀，身倦乏力，面色萎黄，大便溏泻。舌质淡，有齿痕，苔白，脉沉弦。主症：①胁肋胀痛；②腹胀便溏。次症：①纳呆食少；②身倦乏力；③舌质淡，有齿痕。辨证要求：（1）具备所有主症者，即属本证；（2）具备主症①及次症②、③两项者，即属本证；（3）具备主症②及次症3项中的任何2项者，即属本证。
3.纳入及排除标准：入选标准：（1）年龄18～65周岁；（2）CHB及CHB硬化代偿期的患者；（3）结合既往病史可诊断为CHB LLV（HBV DNA 20～2 000 IU/mL）的患者；（4）中医辨证为肝郁脾虚挟瘀证；（5）血清HBsAg阳性、乙型肝炎e抗原（hepatitis B e antigen，HBeAg）阴性或阳性；（6）6个月内未使用过抗肝纤维化药物（如扶正化瘀胶囊、复方鳖甲软肝片、和络舒肝片、安络化纤丸）的患者；（7）自愿签署知情同意书的患者。排除标准：（1）合并其他嗜肝病毒感染的肝炎及其他病毒（甲型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、丁型肝炎病毒、戊型肝炎病毒、巨细胞病毒、EB病毒、人类免疫缺陷病毒）感染患者；（2）合并药物性肝病、酒精性肝病或代谢相关脂肪性肝病及其相关重型肝炎、肝癌的患者；（3）伴有心、肾、肺、内分泌、血液、代谢及胃肠道严重原发病者，或精神病患者；（4）妊娠期或哺乳期患者；（5）过敏体质或对五灵胶囊及所含成分过敏者；（6）对抗病毒治疗依从性差者；（7）在参加其他临床试验或参加过其他药物临床试验结束未超过1个月的患者。
4.治疗方法：试验组用NAs联合五灵胶囊治疗，五灵胶囊5粒/次，3次/d，饭后半小时服用，疗程为180 d；NAs按说明书服用，如TAF片，每日1次，1次1片，随餐口服；恩替卡韦，空腹或与餐间隔2 h口服，每日1次，每次0.5 mg等。对照组NAs按说明书服用。
5.观察指标：血清HBV DNA转阴率；乙型肝炎标志物定量，临床症状评分，视觉模拟评分（visual analogue scale，VAS），以及单项症状的变化情况，肝功能水平及复常率。
6.伦理审查：本研究经参研中心的医学伦理委员会审核批准（批准号：F2021-013-1）。
7.统计学方法：研究数据纳入SPSS 20.0软件处理。计数资料以百分比（%）表示，用χ2检验。服从正态分布的计量资料以均数±标准差（
±s）表示，用t检验；不符合正态分布的计量资料用Wilcoxon秩和检验。P＜0.05为差异有统计学意义。
结果
1.基线数据：本研究共纳入100例患者，其中96例被纳入全分析集（FAS）进行统计分析（试验组47例；对照组49例）。试验组中男性31例，女性16例，年龄（41.36±9.97）岁；对照组中男性39例，女性10例，年龄（39.80±10.46）岁。两组在年龄、血清HBV DNA水平、乙型肝炎标志物、肝功能指标、VAS及临床症状评分等方面差异均无统计学意义（P值均>0.05，表1）。
表1.
两组患者基线临床特征的比较分析
| 变量 | 试验组（n=47） | 对照组（n=49） | t/Z值 | P值 |
|---|---|---|---|---|
| 男性/女性（n） | 31/16 | 39/10 | -1.747 | 0.081 |
| 年龄a（岁） | 41.36±9.97 | 39.80±10.46 | 0.752 | 0.454 |
| HBV DNAa（IU/mL） | 252.30±306.74 | 256.05±388.85 | -0.049 | 0.961 |
| HBsAga（IU/mL） | 5 205.10±7 635.53 | 6 516.25±10 071.88 | -0.427 | 0.669 |
| 抗-HBsa（IU/mL） | 1.68±2.32 | 1.46±2.19 | -1.930 | 0.054 |
| HBeAga（S/CO） | 267.36±413.70 | 383.32±585.49 | -0.142 | 0.887 |
| 抗-HBea（S/CO） | 9.32±15.38 | 12.07±19.27 | -0.473 | 0.636 |
| 抗-HBca（S/CO） | 7.49±3.27 | 8.59±2.95 | -1.766 | 0.077 |
| ALTa（U/L） | 40.67±40.06 | 36.32±24.67 | 0.648 | 0.518 |
| ASTa（U/L） | 31.04±33.57 | 29.22±10.08 | 0.365 | 0.716 |
| GGTa（U/L） | 28.41±20.79 | 28.06±16.79 | 0.091 | 0.927 |
| ALPa（U/L） | 79.03±22.88 | 82.30±20.85 | -0.736 | 0.463 |
| TBila（μmol/L） | 16.41±7.86 | 16.13±5.69 | 0.199 | 0.842 |
| DBila（μmol/L） | 5.11±2.29 | 5.03±2.36 | 0.174 | 0.863 |
| VAS评分a | 5.33±6.41 | 4.76±5.34 | -0.256 | 0.798 |
| 临床症状评分a | 9.82±9.97 | 9.28±9.75 | -0.283 | 0.777 |
注：HBV为乙型肝炎病毒；HBsAg为乙型肝炎表面抗原；抗-HBs为乙型肝炎表面抗体；HBeAg为乙型肝炎e抗原；抗-HBe为乙型肝炎e抗体；抗-HBc为乙型肝炎核心抗体；ALT为丙氨酸转氨酶；AST为天冬氨酸转氨酶；GGT为γ-谷氨酰转移酶；ALP为碱性磷酸酶；TBil为总胆红素；DBil为直接胆红素；VAS评分为视觉模拟评分；a数据以
±s表示
2.两组治疗后HBV DNA转阴率：在研究HBV DNA治疗后血清转阴率时，试验组1例病例因治疗后数值未知被排除在统计分析之外，最终入组研究病例46例，治疗后试验组血清HBV DNA转阴率为67.39%（31/46），明显优于对照组［48.98%（24/49），χ2=6.65，P＜0.05］。
3.两组患者治疗后乙型肝炎血清标志物变化情况：治疗后，试验组HBsAg、HBeAg和乙型肝炎核心抗体（hepatitis B core antibody，抗-HBc）水平均显著低于对照组（P值均＜0.05，表2）。
表2.
两组患者治疗后乙型肝炎血清学标志物水平比较
| 变量 | 试验组（n=38） | 对照组（n=41） | Z值 | P值 |
|---|---|---|---|---|
| HBsAga（IU/mL） | 2 424.81±2 846.17 | 5 592.99±8 353.40 | -2.221 | 0.029 |
| 抗-HBsa（IU/mL） | 10.05±48.54 | 2.68±5.68 | -0.668 | 0.504 |
| HBeAga（S/CO） | 116.21±239.58 | 296.97±498.21 | -2.029 | 0.046 |
| 抗-HBea（S/CO） | 7.31±14.11 | 11.09±18.46 | -0.639 | 0.523 |
| 抗-HBca（S/CO） | 5.02±3.52 | 6.59±2.68 | -2.012 | 0.044 |
注：HBsAg为乙型肝炎表面抗原；抗-HBs为乙型肝炎表面抗体；HBeAg为乙型肝炎e抗原；抗-HBe为乙型肝炎e抗体；抗-HBc为乙型肝炎核心抗体；a数据以
±s表示
4.治疗后两组患者肝功能水平/复常率比较：治疗结束后，对两组患者肝功能指标的统计分析结果显示，试验组的丙氨酸转氨酶（alanine transaminase，ALT）、天冬氨酸转氨酶（aspartate transaminase，AST）和总胆红素（total bilirubin，TBil）指标均显著低于对照组（P<0.05）。此外，试验组的ALT、AST和γ-谷氨酰转移酶（gamma glutamyltransferase，GGT）恢复正常率也显著高于对照组（P<0.01，表3，表4）。
表3.
两组患者治疗后肝功能生物化学指标比较
| 变量 | 试验组（n=46） | 对照组（n=48） | t值 | P值 |
|---|---|---|---|---|
| ALTa（U/L） | 24.17±10.07 | 30.77±19.00 | -2.095 | 0.039 |
| ASTa（U/L） | 23.70±6.58 | 27.66±10.46 | -2.190 | 0.031 |
| GGTa（U/L） | 30.89±22.30 | 30.16±24.91 | 0.129 | 0.898 |
| TBila（μmol/L） | 12.69±5.72 | 15.36±5.90 | -2.239 | 0.028 |
| DBila （μmol/L） | 4.45±1.91 | 4.43±1.89 | 0.037 | 0.970 |
注：ALT为丙氨酸转氨酶；AST为天冬氨酶转氨酶；GGT为γ-谷氨酰转移酶；TBil为总胆红素；DBil直接胆红素；a数据以
±s表示
表4.
两组患者治疗后肝功能复常率的比较（%）
| 变量 | 试验组（n=46） | 对照组（n=48） | χ2值 | P值 |
|---|---|---|---|---|
| ALT | 85.71 | 66.67 | 10.040 | 0.002a |
| AST | 83.33 | 60.00 | 11.000 | 0.012a |
| GGT | 100 | 66.67 | 39.521 | 0.001a |
| TBil | 66.67 | 55.56 | 2.555 | 0.110 |
| DBil | 60.00 | 61.54 | 0.084 | 0.772 |
注：ALT为丙氨酸转氨酶；AST为天冬氨酶转氨酶；GGT为γ-谷氨酰转移酶；TBil为总胆红素；DBil直接胆红素；aP<0.05
5.两组患者治疗后VAS评分和临床症状评分比较：治疗结束后，VAS评分、临床症状评分试验组低于对照组，组间比较差异有统计学意义（P＜0.01）；与治疗前相比，两组VAS评分下降幅度、临床症状试验组减分值高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05，表5）。
表5.
治疗后两组患者VAS评分和临床症状评分的比较
| 变量 | 时间 | 试验组（n=46） | 对照组（n=48） | Z值 | P值 |
|---|---|---|---|---|---|
| VAS评分a | 180 d | 0.84±1.39 | 3.26±3.82 | -2.762 | 0.006 |
| 180 d-0 d | -4.49±5.58 | -1.50±2.56 | -2.062 | 0.039 | |
| 临床症状评分a | 180 d | 2.13±2.64 | 5.52±5.07 | -3.262 | 0.001 |
| 180 d-0 d | -7.69±8.11 | -3.76±5.95 | -2.530 | 0.011 |
注：VAS评分为视觉模拟评分；a数据以
±s表示
6.两组患者治疗后单个症状评分的比较：试验组单项症状评分均低于对照组，其中胁肋胀痛、嗳气、呐呆评分及减分值与对照组比较，差异有统计学意义（P＜0.05），腹胀、疲乏无力评分及减分值与对照组比较，差异无统计学意义（P＞0.05，表6）。
表6.
两组患者治疗后单个症状评分比较
| 变量 | 时间 | 试验组（n=46） | 对照组（n=48） | Z值 | P值 |
|---|---|---|---|---|---|
| 胁肋胀痛a | 180 d | 0.53±1.16 | 1.48±2.13 | -2.128 | 0.033 |
| 180 d-0 d | -1.69±2.41 | -0.68±1.83 | -1.998 | 0.046 | |
| 腹胀a | 180 d | 0.36±0.88 | 0.92±1.63 | -1.662 | 0.097 |
| 180 d-0 d | -1.11±1.98 | -0.68±1.74 | -0.752 | 0.452 | |
| 嗳气a | 180 d | 0.62±1.19 | 1.40±1.82 | -2.130 | 0.033 |
| 180 d-0 d | -1.55±2.19 | -0.44±1.68 | -2.053 | 0.040 | |
| 纳呆a | 180 d | 0.27±0.69 | 1.00±1.68 | -2.076 | 0.038 |
| 180 d-0 d | -1.87±2.50 | -0.68±1.70 | -2.109 | 0.043 | |
| 疲乏无力a | 180 d | 0.36±0.98 | 0.72±1.44 | -1.201 | 0.230 |
| 180 d-0 d | -1.56±2.25 | -1.28±1.97 | -0.332 | 0.740 |
注：a数据以
±s表示
7.不良反应：本研究纳入的100例病例中均未报告不良反应，且与治疗前水平相比，甲胎蛋白水平无进展。
讨论
CHB LLV与HBV本身的生物学特性相关，HBV的cccDNA是引发LLV的根本原因［17］。cccDNA存在于肝细胞核内［18］，作为病毒转录的模板，在RNA聚合酶的作用下［19］，cccDNA会进行信号转录，产生亚基因组RNA用于合成病毒蛋白，补充病毒来源。由于cccDNA的自然衰减时间漫长［20］，且NAs对cccDNA无抑制作用，因此难以从根本上清除HBV DNA［21］，导致患者出现持续或间歇性的LLV。研究显示，与病毒载量低于检测下限的患者相比，LLV患者肝纤维化程度更显著，更易发展为肝硬化。此外，LLV患者罹患肝癌的风险显著增加；且长期处于LLV状态还可能导致病毒对抗病毒药物产生耐药性，从而影响治疗效果。
五灵胶囊以柴胡、灵芝、丹参和五味子4味药材组成，具有多重功效：可稳定肝细胞膜结构、修复受损肝细胞、降低转氨酶，并有效治疗肝损伤。本研究结果显示，五灵胶囊联合NAs治疗CHB LLV的有效性与安全性。该联合疗法对改善血清HBV DNA转阴率、改善患者乙型肝炎标志物、肝功能水平、临床症状等方面疗效显著，为LLV提供了新的治疗选择。其可能机制如下：在抗HBV活性方面，五灵胶囊可通过调节宿主免疫系统间接抑制HBV复制。其有效成分灵芝多糖与柴胡皂苷可能增强免疫细胞（如自然杀伤细胞和CD8+T细胞）活性，从而促进病毒清除［22］。而NAs可直接作用于病毒复制过程发挥抑制效果。五灵胶囊与NAs联合使用，能产生协同作用，显著提升病毒学应答率，进一步改善肝功能，减少肝脏炎症和损伤。
五灵胶囊联合NAs治疗CHB LLV对改善肝功能水平、临床症状等方面疗效显著，五灵胶囊具有清肝健脾、活血通络的功效，能有效缓解肝胆郁结型肝硬化（CHB）患者的肝区疼痛、腹胀、乏力、虚弱等临床症状，对延缓CHB患者病情发展具有重要意义。
此外，五灵胶囊在抗肝损伤和抗肝纤维化方面展现出独特作用机制。一方面，该胶囊能抑制库普弗细胞释放促炎性细胞因子，从而减轻肝脏损伤、降低转氨酶水平、增强肝细胞膜稳定性、促进肝细胞蛋白质合成，最终提高肝功能复常率。另一方面，五灵胶囊还能抑制肝星状细胞活化、减少胶原蛋白合成并促进细胞外基质降解，从而发挥抗肝纤维化作用［23］。
关于联合疗法的短期疗效，我们的研究结果与部分小规模研究相吻合。研究表明，当采用中药复方与NAs联合治疗时，CHB患者的病毒载量显著降低，肝功能指标也得到改善［24］。多项前期研究显示，将传统中药与西药抗病毒药物联合用于治疗CHB可能产生协同效应。一种与五灵胶囊多成分理念相似的中药方剂，能增强拉米夫定的体外抗病毒活性［25］。这一发现也支持了我们的联合疗法方案。但本研究通过特异性使用具有独特成分和药理特征的五灵胶囊，为这一领域增添了新的研究成果。
目前，五灵胶囊与NAs潜在协同作用的机制尚未完全阐明。多项研究表明，中药可能对CHB患者的免疫反应具有调节作用。例如，张佳光等［26］的研究显示，某中药配方能增强CHB患者体内自然杀伤细胞和细胞毒性T淋巴细胞的活性，从而提升机体清除HBV的能力。五灵胶囊可能具有类似的免疫调节作用，这种作用或可与NAs的抗病毒效果形成互补。
Liaw等［27］开展的多中心大规模研究证实，NAs单药治疗能有效抑制病毒复制，并降低CHB患者发生肝相关并发症的风险。但也有研究显示NAs可能产生脱靶效应，进而影响整体治疗效果。张维等［28］的研究结果显示，某些NAs会干扰肝细胞的线粒体功能，这可能是引发不良反应的原因之一。理解这些脱靶效应对于优化联合疗法方案、减少不良反应至关重要。在安全性方面，我们的研究结果与现有文献高度吻合［29-33］。白冰等［34］的系统综述指出，中药与NAs联用通常具有良好的安全性特征，绝大多数不良反应属于轻度且短暂。这一发现意义重大，为临床实践中采用此类联合疗法提供了有力支持，尤其对那些担心长期抗病毒治疗可能引发不良反应的患者而言，具有重要参考价值。
展望未来，有必要开展更多大规模多中心临床试验，验证五灵胶囊与NAs联用的长期疗效和安全性。这些试验应纳入多样化患者群体，确保研究结果的普适性。此外，还需深入探究五灵胶囊与NAs在分子和细胞层面的相互作用机制。可采用转录组学、蛋白质组学和代谢组学等技术，识别与治疗反应相关的关键信号通路和生物标志物。
本研究存在若干需要审慎考量的局限性。首先，样本量相对较小，这可能影响研究结论的普适性，容易产生抽样偏差，导致所选参与者特征无法准确反映CHB LLV患者的整体情况。此外，观察周期较短也限制了我们全面评估五灵胶囊联合NAs组合疗法长期疗效和安全性的能力。
综上所述，本研究初步证实了五灵胶囊与NAs联合用药治疗CHB LLV在短期内显示出一定的有效性和安全性，但要全面确立其临床应用价值仍需深入研究。通过系统梳理现有文献并开展更全面的研究，我们不仅能更好地把握这种联合疗法的潜力，还能为CHB患者的治疗效果提供更优方案。
利益冲突
所有作者声明不存在利益冲突
作者贡献声明
赵素贤：研究的构思与设计、材料制备、数据收集及分析、撰写初稿；任伟光、杨明博、池晓玲、萧焕明、马素平、贾攀：研究的构思与设计、材料制备、数据收集及分析；南月敏：研究的构思与设计、材料制备、数据收集及分析、定稿
Footnotes
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