Abstract
目的 探索丙氨酸转氨酶（ALT）正常的不确定期慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染者的抗病毒方案。方法 选取2024-01-01至2025-08-01来院治疗的ALT正常不确定期慢性HBV感染者，根据患者意愿分为含聚乙二醇干扰素α-2b（PEG-IFN α-2b）治疗的试验组和单纯口服核苷（酸）类似物（NAs）的对照组；试验组可单用PEG-IFNα-2b或联合NAs，两组各入组50例，治疗48周。统计两组患者乙型肝炎表面抗原（HBsAg）转阴率、HBsAg水平下降幅度、乙型肝炎e抗原（HBeAg）转阴率、完全病毒学应答（CVR）率，并进一步对比分析不同NAs对HBsAg下降的影响。计量资料组间数据比较采用t检验、方差分析或秩和检验；计数资料组间数据比较采用χ2检验或Fisher's精确概率法。结果 基线HBsAg水平，试验组为126.70（7.33，978.58） IU/mL，对照组为205.47（48.50，1 647.34） IU/mL；基线HBV DNA水平，试验组为914.0（200.2，999.0） IU/mL，对照组为1 032.5（365.7，2 474.5） IU/mL，两组间基线水平差异无统计学意义。试验组患者治疗48周的HBsAg转阴率是54.0%（27/50），HBsAg水平降幅是105.81（7.25，804.14） IU/mL，CVR率是94.0%（47/50），HBeAg转阴率是66.7%（2/3）。单纯使用PEG-IFNα-2b的HBsAg转阴率是50.0%（5/10）。与试验组对比，单纯NAs（对照组）治疗48周后HBsAg转阴率为0（P<0.001）；HBsAg水平降幅是9.56（0，155.63） IU/ml（Z=-3.151，P=0.002）；CVR率是94.0%（47/50；χ2=0，P=1）；HBeAg转阴率是50.0%（1/2；P=1）。PEG-IFNα-2b联合NAs中富马酸丙酚替诺福韦治疗后HBsAg转阴率较高；单纯不同NAs治疗中，艾米替诺福韦的HBsAg水平降幅较大。结论 ALT正常的HBeAg阴性不确定期慢性HBV感染者抗病毒采用含PEG-IFNα-2b治疗方案时，HBsAg转阴率较高，联合NAs治疗时选择富马酸丙酚替诺福韦或艾米替诺福韦可能有更大的获益。
Keywords: 慢性乙型肝炎, 抗病毒治疗, 不确定期, 方案
我国乙型肝炎病毒（HBV）感染人口基数大，HBV感染所致肝硬化、肝衰竭、肝癌疾病负担重，消耗医疗资源多。慢性HBV感染的自然史根据丙氨酸转氨酶（ALT）、HBV DNA水平和乙型肝炎e抗原（HBeAg）状态可分为4个期，即HBeAg阳性慢性HBV感染、HBeAg阳性慢性乙型肝炎（CHB）、HBeAg阴性慢性HBV感染、HBeAg阴性CHB。但临床可遇到相当比例（28%～55%）的慢性HBV感染者不符合上述4期界定的标准，属于“不确定期”。相较于真正的HBeAg阳性或HBeAg阴性的慢性HBV感染者，这部分患者疾病进展风险相对较高，因而可能也需要抗病毒治疗［1］。有研究结果显示，多种不确定期CHB具有较高的肝细胞癌（HCC）风险［2］。抗病毒治疗可将不确定期慢性HBV感染患者的HCC风险降低60%～70%［2-3］。但这部分特殊人群的抗病毒治疗尚无统一标准，关于其抗病毒方案目前相关研究较少，需要临床进一步探索。
资料与方法
1.研究对象和分组：采用单中心、前瞻性、非随机对照研究，纳入2024-01-01至2025-08-01在本院治疗的ALT正常不确定期慢性HBV感染者为研究对象，慢性HBV感染自然史界定标准及抗病毒指征均参照中国《慢性乙型肝炎防治指南（2022年版）》［1］，排除有治疗禁忌证或重大疾病的患者，根据患者意愿进入聚乙二醇干扰素α-2b（PEG-IFNα-2b）单药/联合核苷（酸）类似物（NAs）的治疗试验组或单纯NAs治疗的对照组。进一步根据使用NAs的差异分为不同亚组，对比其乙型肝炎表面抗原（HBsAg）水平的下降幅度。本研究获得本院伦理委员会批准（武川医伦委［2022］6号）。图1为详细的纳入/排除流程。
图1. 研究对象纳入及排除流程.
注：HBV为乙型肝炎病毒；HBsAg为乙型肝炎表面抗原；ALT为丙氨酸转氨酶；ULN为正常值上限；HBeAg为乙型肝炎e抗原；HBV DNA为乙型肝炎病毒脱氧核糖核酸；PEG-IFNα-2b为聚乙二醇干扰素α-2b;NAs为核苷（酸）类似物
2.样本量计算：本研究采用PASS 2021（v21.0.3）软件进行样本量估算。根据前期预试验结果，含PEG-IFNα-2b试验组预期有效率为30%（P1=0.30），NAs单药治疗组预期有效率为1%（P2=0.01）。设定检验效能为80%（Power=0.80），显著性水平为双侧α=0.05，采用Mantel-Haenszel检验比较组间差异。考虑研究过程中可能出现的失访、不耐受等情况，预设了10%的样本脱落率。研究采用平行对照设计，将符合入选标准的受试者根据治疗意愿分配至以下两组（最终选取两组病例数1∶1），试验组：接受含PEG-IFNα-2b（单药或联合NAs）的治疗，主要终点指标为治疗48周的有效率（定义为HBsAg阴转），预期有效率30%；对照组：单纯接受NAs治疗，主要终点指标同试验组，预期有效率1%。经二项分布枚举法精确计算，每组需要病例19例，两组共需38例。考虑10%脱落率后，每组需实际入组22例，总样本量为44例。
3.统计学方法：采用SPSS 22.0软件，对计量资料进行正态性检验，符合正态分布的计量资料以均数±标准差（
±s）描述，组间均数的比较采用t检验或方差分析；不符合正态分布的计量资料以M（Q1，Q3）描述，采用秩和检验进行比较。计数资料用百分比描述，用χ2检验或Fisher’s精确概率法进行比较。以P＜0.05为差异有统计学意义。
结果
1. 基线资料的比较：共纳入100例不确定期慢性HBV感染者，含PEG-IFNα-2b的试验组和单纯NAs治疗的对照组各50例。试验组和对照组基线资料差异无统计学意义，见表1。
表1. 含PEG-IFNα-2b的试验组和单纯NAs治疗组患者一般资料比较[M（Q1,Q3）].
| 组别 | 性别［例（%）］ | 年龄a（岁） | 基线HBsAg水平（IU/mL） | 基线HBV DNA水平（IU/mL） | 基线ALT（U/L） | |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 男 | 女 | |||||
|
含PEG-IFN-α-2b组 （n=50） |
26（52） | 24（48） | 39.12±8.98 | 126.70（7.33，978.58） | 914.0（200.2，999.0） | 26.7（20.6，32.1） |
| 单纯NAs组（n=50） | 20（40） | 30（60） | 42.42±10.35 | 205.47（48.50，1 647.34） | 1 032.5（365.7，2 474.5） | 25.0（19.0，32.0） |
| 统计量χ2/t/Z值 | 1.449 | -1.703 | -1.827 | -1.907 | -0.431 | |
| P值 | 0.229 | 0.092 | 0.068 | 0.057 | 0.666 | |
注：PEG-IFNα-2b为聚乙二醇干扰素α-2b；NAs为核苷（酸）类似物；HBsAg为乙型肝炎表面抗原；HBV DNA为乙型肝炎病毒脱氧核糖核酸；ALT为丙氨酸转氨酶;a数据表现形式为
±s
2. 两组患者HBsAg转阴率、HBsAg下降幅度、HBeAg转阴率、完全病毒学应答（CVR，HBV DNA＜20 IU/mL）率的比较：试验组与对照组患者的HBsAg转阴率、HBsAg降幅差异有统计意义，CVR率、HBeAg转阴率差异无统计学意义，见表2。
表2. 两组患者治疗48周后相关指标的变化比较[M(Q1,Q2)].
| 组别 | HBsAg转阴率 （%，95%CI） | HBsAg降幅 ［M（Q1，Q3），IU/mL］ | CVR率 （%，95%CI） | HBeAg转阴率 （%，95%CI） |
|---|---|---|---|---|
| 含PEG-IFNα-2b的试验组（n=50） | 54.0（39.4～68.1） | 105.81（7.25，804.14） | 93.9（83.5～97.9） | 66.7（9.4～99.2） |
| 单纯NAs治疗的对照组（n=50） | 0（0～7.1） | 9.56（0，155.63） | 94.0（83.4～98.7） | 50.0（1.2～98.7） |
| 统计量χ2/Z值 | - | -3.151 | 0 | - |
| P值 | <0.001 | 0.002 | 1 | 1 |
注：PEG-IFNα-2b为聚乙二醇干扰素α-2b；NAs为核苷（酸）类似物；HBsAg为乙型肝炎表面抗原；CVR为完全病毒学应答；HBeAg为乙型肝炎e抗原;"-" Fisher's精确概率法无对应的χ2值
3. PEG-IFNα-2b联合不同NAs治疗的亚组基线资料比较：PEG-IFNα-2b联合恩替卡韦（ETV）、艾米替诺福韦（TMF）、富马酸丙酚替诺福韦（TAF）、富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF）治疗的各亚组患者基线性别、年龄、HBsAg、HBV DNA、ALT的差异无统计学意义，见表3。
表3. PEG-IFNα-2b联合不同NAs治疗的亚组患者基线资料对比.
| 组别 | 性别［例（%）］ | 年龄a（岁） | 基线HBsAg水平b（IU/mL） | 基线HBV DNA水平b（IU/mL） | 基线ALTa（U/L） | |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 男 | 女 | |||||
| PEG-IFNα-2b+ETV（n=16） | 6（37.5） | 10（62.5） | 40.88±7.18 | 127.69（12.21，1 807.41） | 999.0（680.4，2 547.5） | 26.60±14.01 |
| PEG-IFNα-2b+TMF（n=6） | 4（66.7） | 2（33.3） | 42.17±5.12 | 774.05（144.15，1 127.87） | 243.5（140.5，14 979.5） | 30.33±10.82 |
| PEG-IFNα-2b+TAF（n=13） | 7（53.8） | 6（46.2） | 42.92±9.91 | 107.12（15.17，295.03） | 499.0（181.5，989.5） | 24.93±6.41 |
| PEG-IFNα-2b+TDF（n=5） | 1（20.0） | 4（80.0） | 32.40±6.11 | 2 113.25（152.45，3 189.43） | 999.0（486.5，1 274.5） | 25.77±5.81 |
| 统计量χ2/F/Z值 | - | 2.268 | 4.632 | 6.212 | 0.184 | |
| P值 | 0.384 | 0.097 | 0.201 | 0.102 | 0.907 | |
注：PEG-IFNα-2b为聚乙二醇干扰素α-2b；NAs为核苷（酸）类似物；ETV为恩替卡韦；TMF为艾米替诺福韦；TAF为富马酸丙酚替诺福韦；TDF为富马酸替诺福韦二吡呋酯；HBsAg为乙型肝炎表面抗原；HBV DNA为乙型肝炎病毒脱氧核糖核酸；ALT为丙氨酸转氨酶；a数据以
±s形式表示；b数据以M（Q1,Q3）形式表示；"-" Fisher's精确概率法无对应的χ2值
4. PEG-IFNα-2b联合不同NAs治疗时HBsAg转阴率的比较：在PEG-IFNα-2b联合ETV、TMF、TAF、TDF组中，PEG-IFNα-2b+TAF组的HBsAg转阴率较高，其次为PEG-IFNα-2b+TMF组，但各组间差异无统计学意义，见表4。
表4. PEG-IFNα-2b联合不同NAs治疗时HBsAg转阴率的比较.
| 组别 | HBsAg转阴率［%（例）］ | 95%置信区间（%） | χ2值 | P值 |
|---|---|---|---|---|
| PEG-IFNα-2b+ETV | 50.0（8/16） | 24.7～75.3 | - | 0.296 |
| PEG-IFNα-2b+TMF | 66.7（4/6） | 22.3～95.7 | ||
| PEG-IFNα-2b+TAF | 69.2（9/13） | 38.6～90.9 | ||
| PEG-IFNα-2b+TDF | 20.0（1/5） | 0.5～71.6 |
注：PEG-IFNα-2b为聚乙二醇干扰素α-2b；NAs为核苷（酸）类似物；HBsAg为乙型肝炎表面抗原；ETV为恩替卡韦；TMF为艾米替诺福韦；TAF为富马酸丙酚替诺福韦；TDF为富马酸替诺福韦二吡呋酯；"-" Fisher's精确概率法无对应的χ2值
5. 不同NAs单药治疗亚组患者的基线资料比较：不同NAs治疗亚组患者的基线性别、年龄、HBsAg、HBV DNA、ALT差异无统计学意义，见表5。
表5. 不同NAs单药治疗亚组患者的基线资料比较.
| 组别 |
性别 ［例（%）］ |
年龄a（岁） | 基线HBsAg水平b（IU/mL） | 基线HBV DNA水平b（IU/mL） | 基线ALTa（U/L） | |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 男 | 女 | |||||
| ETV（n=23） | 9（39） | 14（61） | 42.09±11.81 | 207.82（34.84，1 507.59） | 1 643.0（493.0，3 390.0） | 24.70±9.55 |
| TMF（n=11） | 4（36） | 7（64） | 44.09±7.49 | 1 384.93（143.19，4 889.63） | 1 337.0（380.0，4 916.0） | 29.18±11.81 |
| TAF（n=13） | 4（31） | 9（69） | 40.92±9.16 | 182.94（32.65，2 197.12） | 751.0（285.5，1 295.5） | 24.54±5.06 |
| TDF c（n=3） | 3（100） | 0（0） | 45.33±16.17 | 117.13（2.11，227.29） | 117.1（2.1，227.3） | 26.00±6.92 |
| 统计量χ2/F/Z值 | - | 0.261 | 4.657 | 3.201 | 0.702 | |
| P值 | 0.221 | 0.853 | 0.199 | 0.362 | 0.556 | |
注：NAs为核苷（酸）类似物；ETV为恩替卡韦；TMF为艾米替诺福韦；TAF为富马酸丙酚替诺福韦；TDF为富马酸替诺福韦二吡呋酯；HBsAg为乙型肝炎表面抗原；HBV DNA为乙型肝炎病毒脱氧核糖核酸；ALT为丙氨酸转氨酶；a数据以
±s形式表示；b数据以M（Q1,Q3）形式表示;c TDF组因只有3例，基线HBV DNA非正态分布数据，采用中位数（全距）的方式表达；"-" Fisher's精确概率法无对应的χ2值
6.不同NAs单药治疗后HBsAg降幅比较：ETV（23例）、TMF（11例）、TAF（13例）、TDF（3例）治疗后患者HBsAg降幅分别是7.39（0，149.55）、66.62（0，755.37）、9.20（0，134.68）、9.91（1.06，180.69）IU/ml；TMF组HBsAg降幅最大，但与其余各组的差异没有统计学意义（Z=353，P=0.950）。
7.单纯PEG-IFNα-2b试验组和单纯NAs治疗组患者基线资料比较：单纯PEG-IFNα-2b试验组和单纯NAs治疗组患者的基线性别、年龄、HBsAg差异有统计学意义，基线HBV DNA、ALT差异无统计学意义，见表6。
表6. 单纯PEG-IFNα-2b试验组和单纯NAs治疗组患者基线资料比较.
| 组别 | 性别［例（%）］ | 年龄a（岁） | 基线HBsAg水平b（IU/mL） | 基线HBV DNA水平b（IU/mL） | 基线ALTa（U/L） | |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 男 | 女 | |||||
| 单纯PEG-IFNα-2b组 （n=10） | 8（80） | 2（20） | 32.90±9.52 | 5.45（3.07，174.33） | 995.5（26.0，998.2） | 29.66±5.03 |
| 单纯NAs组（n=50） | 20（40） | 30（60） | 42.42±10.35 | 205.47（48.50，1 647.34） | 1 032.5（365.7，2 474.5） | 25.72±9.01 |
| 统计量χ2/t/Z值 | 5.357 | -2.688 | -3.035 | -1.865 | 1.335 | |
| P值 | 0.021 | 0.009 | 0.002 | 0.062 | 0.187 | |
注：PEG-IFNα-2b为聚乙二醇干扰素α-2b；NAs为核苷（酸）类似物；HBsAg为乙型肝炎表面抗原；HBV DNA为乙型肝炎病毒脱氧核糖核酸；ALT为丙氨酸转氨酶；a数据以
±s形式表示；b数据以M（Q1,Q3）形式表示
8. 单纯PEG-IFNα-2b试验组与单纯NAs治疗组患者治疗后相关指标的比较：单纯PEG-IFNα-2b试验组与单纯NAs治疗组患者治疗后HBsAg转阴率的差异有统计学意义，见表7。
表7. 单纯PEG-IFNα-2b试验组与单纯NAs治疗组患者治疗后相关指标的比较.
| 组别 | HBsAg转阴率［例（%）］ | HBsAg降幅a（IU/mL） | CVR率［例（%）］ |
|---|---|---|---|
| 单纯PEG-IFN-α-2b组（n=10） | 5（50.0） | 4.13（2.94，171.74） | 8（80.0） |
| 单纯NAs组（n=50） | 0（0） | 9.56（0，155.63） | 47（94.0） |
| χ2/Z值 | - | -0.05 | 2.138 |
| P值 | <0.001 | 0.96 | 0.144 |
注：PEG-IFNα-2b为聚乙二醇干扰素α-2b；NAs为核苷（酸）类似物；HBsAg为乙型肝炎表面抗原；CVR为完全病毒学应答；a数据以M(Q1,Q3)形式表示；"-" Fisher's精确概率法无对应的χ2值
9. 含PEG-IFNα-2b的试验组与单纯NAs治疗对照组的不良反应比较：含PEG-IFNα-2b的试验组与单纯NAs治疗对照组患者的白细胞减少、血小板减少、血红蛋白减少、纳差、体质量下降、发热、肌肉痛、关节痛、头痛、乏力、脱发、ALT升高、甲状腺功能异常发生率的差异有统计学意义；视网膜病变、广泛皮疹、重度抑郁症、月经停止发生率的差异无统计学意义，见表8。
表8. 含PEG-IFNα-2b试验组与单纯NAs治疗组的不良反应比较[例（%）].
| 变量 | 含PEG-IFNα-2b组（n=50） | 单纯NAs组 （n=50） | P值 |
|---|---|---|---|
| 白细胞减少 | 48（96） | 0（0） | <0.001 |
| 血小板减少 | 48（96） | 0（0） | <0.001 |
| 血红蛋白减少 | 40（80） | 0（0） | <0.001 |
| 纳差 | 42（84） | 1（2） | <0.001 |
| 体质量下降 | 46（92） | 1（2） | <0.001 |
| 发热 | 43（86） | 0（0） | <0.001 |
| 肌肉痛 | 44（88） | 0（0） | <0.001 |
| 关节痛 | 7（14） | 0（0） | 0.012 |
| 头痛 | 9（18） | 0（0） | 0.003 |
| 乏力 | 9（18） | 0（0） | 0.003 |
| 脱发 | 6（12） | 0（0） | 0.027 |
| 丙氨酸转氨酶升高 | 42（84） | 0（0） | <0.001 |
| 甲状腺功能 异常 | 6（12） | 0（0） | 0.027 |
| 视网膜病变 | 1（2） | 0（0） | 1 |
| 广泛皮疹 | 2（4） | 0（0） | 0.495 |
| 重度抑郁症 | 1（2） | 0（0） | 1 |
| 月经停止 | 1/24（4） | 0（0） | 1 |
注：PEG-IFNα-2b为聚乙二醇干扰素α-2b；NAs为核苷（酸）类似物
讨论
慢性HBV感染者中不确定期患者疾病进展风险相对较高，有研究显示，未治疗患者的HCC和肝硬化风险高于治疗患者。在多变量分析中，抗病毒治疗可降低HCC和肝硬化风险［4］。与将治疗推迟到慢性肝炎相比，对ALT水平正常的高病毒血症不确定期慢性HBV感染患者开始抗病毒治疗具有成本效益［5］。有研究显示，口服NAs治疗不确定期慢性HBV感染者具有很高的成本效益，可显著降低HBV相关疾病的全球负担和死亡率［6］。另外，ALT正常且HBV DNA高的患者比ALT异常且HBV DNA低的患者表现出更高的HCC风险［7］。还有一项纳入4 759例患者的研究显示，超过四分之一的CHB患者被归类为不确定期，而其中有很大一部分患有晚期纤维化甚至肝硬化［8］。HBV感染不仅增加HCC的发生风险，还显著增加非霍奇金淋巴瘤的发病率［9］。不确定期慢性HBV感染者可能需要抗病毒治疗，但其抗病毒方案指南没有明确推荐。HBV DNA的控制用现有大多数NAs的效果良好，疗效无明显差异，但在HBsAg转阴方面，疗效却有待提升，特别是不确定期慢性HBV感染人群治疗方案的探索更少，本研究旨在初步探索其治疗方案，为该人群的治疗提供一些临床依据。这些数据对不确定期慢性HBV感染者取得更好治疗效果具有重要意义。
既往研究显示，NAs经治HBsAg＜1 500 IU/mL的CHB患者是乙型肝炎临床治愈的优势人群，对于不确定期慢性HBV感染人群，PEG-IFNα-2b治疗后HBsAg变化如何，相关研究较少。本研究中含PEG-IFNα-2b试验组的HBsAg阴转率是54.0%。该结果与“星光计划”（非活动性HBsAg携带者）的2.5年阶段性数据相符合，“星光计划”的结果表明应用PEG-IFNα-2b治疗，在48周时HBsAg的清除率达30%，48周累积HBsAg清除率超60%［10］。既往有不确定期慢性HBV感染者的研究显示，联合治疗组有55.06%（49/89）的患者实现HBsAg<1 500 IU/mL，4.49%（4/89）的患者实现HBsAg清除；而TDF单药组和对照组无患者达到以上终点［11］。珠峰项目（NAs经治）研究数据显示，接受PEG-IFNα-2b治疗的患者，持续治疗36周以上，48周临床治愈率达33.8%［12］。本研究HBsAg转阴率高于上述研究，因为该研究以ALT正常HBeAg阴性的慢性HBV感染者为主，这部分患者大多HBV DNA及HBsAg相对较低［13］。一项纳入8 375例患者的多中心研究显示，不确定期慢性HBV感染可分为10种类型，其中最常见的类型是HBeAg阴性、HBV DNA≥2 000 IU/mL和ALT低于正常上限（30.1%）的类型，这解释了为什么本研究患者以ALT正常HBeAg阴性的不确定期患者为主［14］。
该真实世界的前瞻性单中心非随机对照研究中ALT正常、HBeAg阴性的不确定期慢性HBV感染，采用NAs联合PEG-IFNα-2b治疗的HBsAg阴转率更高。2025年中国慢性乙型肝炎功能性（临床）治愈临床实践专家共识也提出，优选及优势群体的核心治疗策略是在NAs基础上加用PEG-IFNα（非活动性表面抗原携带者可PEG-IFNα单药治疗）［15］。在PEG-IFNα-2b联合不同NAs中，HBsAg转阴率较高的是TMF和TAF；在单纯不同NAs治疗中，HBsAg下降幅度较大的是TMF和TDF，故核苷酸类似物较核苷类似物可能在HBsAg下降中更有优势。Xie等［16］报道，PEG-IFNα联合核苷酸类似物组比PEG-IFNα联合核苷类似物组患者的HBsAg降低幅度更大（-3.52 log10 IU/mL比-2.33 log10 IU/mL，P=0.032）以及前者HBsAg降低患者的比例较高（100.0%比72.2%，P=0.003）。
NAs单药治疗中TMF组HBsAg降幅较大（但与其余NAs组的差异无统计学意义）。张映媛等［17］报道，患者CD3+、CD4+、CD8＋水平较治疗（TMF/TDF）前均明显上升（P<0.05），其中TMF组治疗后CD3+、CD4+、CD8＋水平高于TDF组，表明TMF的高细胞膜通透性能更好地激活身体的免疫反应，提升淋巴细胞的生物活性，对于T细胞亚群改善作用更加显著。殷瑞等［18］观察TMF、ETV、TDF分别治疗CHB的疗效，其中TMF治疗后HBsAg水平显著低于治疗前。有研究显示，TAF治疗期间血清HBsAg水平的降低幅度大于ETV［19］。另一研究显示，NAs治疗CHB 5年，阿德福韦酯/TDF组的血清IFN-λ3水平高于ETV组（P <0.001）。血清IFN-λ3水平与阿德福韦酯/TDF组HBsAg降低呈负相关（r=-0.386，P=0.038）［20］。
本研究中，单纯PEG-IFNα-2b试验组与单纯NAs治疗组HBsAg转阴率的差异有统计学意义、HBsAg降幅、CVR率差异无统计学意义，但两组间部分基线资料不匹配，可能影响BsAg降幅的结果。
HBsAg的转阴因为共价闭合环状脱氧核糖核酸和整合HBV DNA的生物学特性仍面临重大挑战，期待开发针对病毒生命周期多个步骤的新型药物以促进HBsAg转阴，进一步提高临床治愈率［21］。
不确定期人群使用PEG-IFNα-2b的不良反应与其他CHB人群类似，含PEG-IFNα-2b治疗组的血液系统异常、纳差、体质量下降、发热、肌肉痛、关节痛、头痛、乏力、脱发、ALT升高、甲状腺功能异常发生率明显高于单纯NAs治疗组（仅1例患者因服用ETV出现恶心、呕吐），视网膜病变、广泛皮疹、重度抑郁症、月经停止发生率的差异无统计学意义，不排除这与样本量较小有关。
本研究也存在一些不足，每组样本量为50例，虽通过PASS软件估算样本量达到统计学要求，但纳入的患者多为HBeAg阴性人群，HBeAg阳性人群较少，而二者的免疫应答模式存在差异，因此结论仅适用于HBeAg阴性人群，无法推广至更多患者；且样本来源局限于本院，非多中心研究，不同地域的差异可能影响转阴率的普适性。本研究随访周期为48周，虽能观察短期HBsAg转阴效果，但CHB的病毒学应答存在延迟效应，部分患者可能在治疗72周后才出现转阴；且未评估停药后1年的复发率，无法明确本方案的长期维持效应。尽管存在上述局限性，本研究仍较早报道了PEG-IFNα-2b联合不同NAs在ALT正常不确定期初治患者中的短期转阴效果，为临床治疗方案的选择提供了初步数据支持；未来可开展多中心、大样本的前瞻性随机对照研究，纳入不同HBeAg状态、不同地域的患者，结合宿主基因检测，进一步验证本方案的疗效及适用人群。
基于上述多维度数据分析及综合考量，ALT正常的HBeAg阴性不确定期慢性HBV感染者抗病毒采用含PEG-IFNα-2b治疗方案，HBsAg转阴率较高；联合NAs治疗时选用核苷酸类似物可能有更大的获益。但该研究样本量有限，未来需更多临床数据验证其长期疗效和安全性。
利益冲突
所有作者声明不存在利益冲突
引用本文：
郑洁, 李兴伟, 隆莉, 等. 不确定期慢性乙型肝炎病毒感染者抗病毒方案的探索[J]. 中华肝脏病杂志, 2026, 34(8):794-800. DOI: 10.3760/cma.j.cn501113-20250903-00363.
Funding Statement
乐山市科技项目（2023-23ZDYJ0141）
Leshan Science and Technology Project (2023-23ZDYJ0141)
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