糖尿病骨缺损修复中的微环境失衡与功能材料干预进展

Abstract

Objective

To review the research progress on the major microenvironmental abnormalities in diabetic bone defect repair and functional biomaterial-based intervention strategies.

Methods

Relevant literature on diabetic bone defect repair and functional biomaterial-based interventions was reviewed and synthesized, with emphasis on the core pathological features of the diabetic bone defect repair microenvironment, principal regulatory strategies, representative material platforms, and the current status of clinical translation.

Results

Persistent hyperglycemia promotes the accumulation of advanced glycation end products and excessive generation of reactive oxygen species (ROS), together with osteoimmune dysregulation, unresolved chronic inflammation, and microvascular dysfunction. These abnormalities collectively impair cell recruitment, vascular regeneration, and new bone formation. Functional biomaterials are designed to modulate macrophage polarization and inflammatory responses, restore angiogenic-osteogenic coupling, and enable on-demand therapeutic release in response to pathological cues such as glucose and ROS, thereby improving the local regenerative microenvironment. Hydrogels, bioactive inorganic or composite materials, and multifunctional delivery systems constitute the principal material platforms. However, their broader application remains limited by inadequate mechanical suitability, insufficient manufacturing reproducibility, and a lack of robust clinical evidence.

Conclusion

Sustained dysregulation of the local microenvironment is a central determinant of impaired diabetic bone defect repair. Future biomaterial design should prioritize the precise recognition and active remodeling of the diabetes-specific pathological microenvironment to enhance bone regeneration and osseointegration.

糖尿病患者发生骨缺损后，由于存在糖尿病相关骨再生障碍，常表现为骨愈合迟缓、新骨生成不足及骨-植入体界面整合不良，并且感染、骨不连及内固定或植入失败风险升高，采用骨移植、骨替代材料填充或植入物辅助重建等常规修复后效果有限^[1-3]。该再生障碍并非单纯成骨不足，而是局部修复微环境长期失衡。持续高糖状态下，骨免疫紊乱、慢性炎症迁延、微血管功能受损和氧化应激加剧相互交织，共同干扰细胞募集、血管新生和骨形成等关键修复环节^[3-5]。

近年来，糖尿病骨缺损修复材料相关研究已由传统材料单纯填充和支撑，逐渐转向围绕炎症调节、血管再生和异常病理信号响应的综合干预，以期先改善局部微环境，再促进骨修复和骨整合。为此，我们对近年主要微环境异常以及功能材料干预策略的研究进展作一综述。鉴于不同骨缺损部位及力学环境存在明显差异，本文重点关注颌骨、颅骨及部分低承重局部骨缺损，同时兼顾临界大小、节段性或负重部位骨缺损的材料设计需求，以期为后续相关研究提供参考。

1. 糖尿病骨缺损修复的核心微环境异常

1.1. 高糖、晚期糖基化终末产物（advanced glycation end-products，AGEs）及活性氧（reactive oxygen species，ROS）持续刺激

糖尿病患者骨缺损修复不良与持续高糖环境下局部代谢环境长时间失衡有关。研究表明，高糖状态可促进AGEs在骨基质及周围组织中蓄积，并伴随ROS过量生成，进而打破局部氧化还原平衡，形成持续存在的病理性应激状态^[6-8]。这种改变并非单纯的代谢异常，还会进一步破坏骨修复所依赖的细胞功能及基质稳态。AGEs通过改变胶原等基质成分的理化性质来降低骨组织质量，ROS也会抑制BMSCs、成骨细胞及内皮细胞的黏附、迁移、增殖、分化，从而阻碍早期骨缺损修复时需要的细胞募集和组织重建^[6-9]。高糖、AGEs蓄积和ROS升高不是孤立存在，其共同构成相互作用并持续放大的病理网络。其中，过量ROS可通过NF-κB受体活化因子/NF-κB受体活化因子配体（receptor activator of NF-κB/receptor activator of NF-κB ligand，RANK/RANKL）轴，以及NF-κB和丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）信号通路增强破骨相关反应，并抑制成骨细胞的存活、分化与功能，进一步加重糖尿病骨缺损区域骨形成与骨吸收失衡^[3，7]。这在一定程度上也解释了在普通患者骨缺损修复中可获得较好疗效的材料，在糖尿病环境下难以得到同样的修复效果^[8]。

1.2. 骨免疫失衡与持续性炎症

除高糖和氧化应激这一上游背景外，骨免疫失衡也是糖尿病骨缺损修复缓慢的一个重要环节，典型表现为巨噬细胞表型失调。正常骨愈合过程中，炎症反应在早期主要起清除损伤组织、募集修复细胞的作用，随后应逐渐转入促进修复阶段；而在糖尿病环境下，这一转变常常不能顺利进行，局部巨噬细胞更易持续维持促炎表型，造成炎症反应难以消退，骨缺损区长期处在慢性炎症中^{[4, 10-11]}。在此基础上，多种促炎因子持续升高，不仅抑制成骨细胞分化和基质沉积，还会促进骨重塑平衡偏向骨吸收一侧，从而抑制新骨形成^{[3-4, 10]}。因此，糖尿病骨修复障碍不是单纯的成骨能力下降，关键问题在于局部炎症调控不能及时转入促修复阶段。近年来，相关研究关注重点也由单纯强调材料促成骨能力，逐步转向材料能否调节骨免疫环境、重塑有利修复的局部炎症状态^[3-4，11]。

1.3. 微血管损伤及促血管-促成骨耦合受阻

除持续炎症外，微血管系统受损也是糖尿病骨缺损修复不良的重要原因。骨再生不是孤立发生的成骨过程，而是成骨与血管新生相互依赖、同步推进的结果；只有局部血供及时恢复，修复区域才能获得充足的氧和营养物质，并为修复细胞迁移提供通道，从而支撑后续新骨形成和组织重塑^{[3, 5, 8]}。糖尿病状态下，微血管结构与功能常同时受损，表现为血管新生不足、内皮细胞功能异常及局部灌注下降，进而导致促血管-促成骨耦合被打断^{[3, 5, 8]}。Cai等^[12]基于糖尿病动物模型发现，骨再生速度减慢并伴随骨组织力学性能下降，同时HIF-1α和VEGF等血管生成相关指标下调，提示血管化障碍并非修复迟缓的附带现象，而是重要限制因素。Song等^[13]进一步从促血管-促成骨耦合角度阐明，HIF-1α/VEGF相关通路活化与血管生成和成骨过程密切相关，从机制层面支持了糖尿病状态下“血管受损-骨再生受阻”的关联。因此，普通的骨修复材料即使能提供一定力学支撑和骨传导作用，若不能同步改善受损血管微环境，其修复糖尿病骨缺损效果往往有限。

1.4. 多因素交互形成的病理微环境网络

上述异常并非彼此独立，而是在糖尿病局部环境中相互牵连、持续放大。持续高糖和AGEs蓄积可增强氧化应激，ROS过量又进一步损伤BMSCs、成骨细胞和内皮细胞，并通过NF-κB、MAPK等信号通路及RANK/RANKL轴影响成骨-破骨平衡，使骨修复长期处于低效状态^[3，7]。糖尿病相关氧化应激并不只是代谢副产物，还可与炎症反应、AGEs积累和细胞抗氧化防御下降相互叠加，进一步削弱BMSCs和成骨细胞的修复潜能^[14]。在炎症迁延背景下，巨噬细胞持续偏向促炎表型、局部促炎因子长期升高，不仅抑制成骨分化和基质沉积，也会加重内皮功能障碍，使血管生成不足和局部灌注下降持续存在^[10，15]。微血管损伤又反过来限制氧、营养物质和修复细胞进入缺损区，削弱细胞募集、血管重建和新骨形成，最终形成“高糖/氧化应激-炎症迁延-血管受损-成骨受限”的低效修复循环^[16-17]。因此，糖尿病骨缺损修复障碍的关键并非单一成骨不足，而是多种异常耦合后形成的持续性微环境失衡。基于这一认识，功能材料设计也应从单纯促成骨转向抗氧化、免疫调节、促血管化和促成骨的协同干预。

2. 功能材料核心调控策略

功能材料干预糖尿病骨缺损微环境，可从“干预靶点”和“响应方式”两个层面理解。其中，按干预靶点可分为免疫调控型材料和促血管-促成骨耦合材料，按响应方式则包括微环境响应型材料。免疫调控型材料和促血管-促成骨耦合材料主要对应局部修复障碍中的关键病理环节，分别侧重纠正炎症迁延、骨免疫失衡以及血管化不足、成骨受限等问题；而微环境响应型材料更强调材料如何识别高糖、ROS升高、酶活性异常等病灶信号，并据此实现降解、释放或功能启动。因此，微环境响应型材料并非与前两类材料策略完全并列，而是为免疫调控、促血管化和促成骨等干预提供更具时空选择性的实现方式。

2.1. 免疫调控型材料

糖尿病骨缺损修复受阻不只是成骨刺激不足，关键是炎症反应迁延，骨免疫微环境长期处在不利于再生的状态。糖尿病条件下巨噬细胞稳态受到破坏，促炎表型持续占优势，局部炎症因子一直维持在较高水平，继而牵连成骨、血管生成及骨重塑等多个环节^[8，10]。 因此，免疫调控型材料不是简单加入一种抗炎成分，而是重新校正巨噬细胞极化与局部炎症节律，为后续血管化与成骨过程创造更适宜的局部环境^[3，18]。 Wang等^[19]采用自组装肽水凝胶持续递送IL-10，结果显示该体系可促进巨噬细胞由M1型向M2型转化，在糖尿病患者牙槽骨缺损中显示出促进成骨的作用。Yang等^[20]构建的利格列汀功能性动态水凝胶也体现出相似调控思路，但机制更为明确。该体系可抑制Toll样受体3/NF-κB信号，减少M1型巨噬细胞及促炎因子表达，同时促进M2型极化，进而改善MSCs迁移、血管形成和骨再生。另有研究表明，代谢重编程水凝胶及可时序释药的仿生骨膜，同样能通过协调感染控制、炎症缓解和巨噬细胞表型转换，提高糖尿病骨缺损修复稳定性^[21-22]。免疫调控型材料促进糖尿病骨缺损修复的关键在于先纠正异常炎症反应，为后续血管化和成骨创造条件。

2.2. 促血管-促成骨耦合材料

对糖尿病骨缺损而言，单纯强调促成骨往往难以获得理想效果，因为通常成骨障碍与血管新生不足并存且相互制约。若局部灌注下降、内皮功能受损和微环境紊乱持续存在，即使给予促成骨刺激，新骨形成也难以维持。近年来，相关材料设计更重视“血管化-成骨协同”而非单纯促成骨^[5，17]。这类材料的设计不是简单叠加促血管和促成骨因素，而是尽量恢复糖尿病环境下中断的血供重建与成骨过程。Chen等^[23]发现褪黑素纳米复合支架能促进糖尿病骨缺损修复，其作用机制除依赖VEGF上调外，还与核因子E2相关因子2/血红素加氧酶1信号激活有关。该通路既能增强内皮细胞抗氧化能力、减轻氧化应激损伤，又能促进VEGF生成，从而改善糖尿病条件下血管生成与成骨耦合受损的状态。Xu等^[24]的研究进一步提示，有效的耦合材料并不只作用于血管生成，生物活性玻璃纳米复合支架在改善局部血管化的同时，还可以通过赖氨酰氧化酶（lysyl oxidase，LOX）介导的基质交联以及 Kindlin-2/甲状旁腺激素1受体/骨钙素（Kindlin-2/parathyroid hormone 1 receptor/osteocalcin，Kindlin-2/PTH1R/OCN）轴促进矿化相关成骨过程，提示血供恢复、基质重建与成骨信号恢复需要同步推进。因此，这类材料除能增加新骨量外，重点在于重建受损的“供血-成骨”协同关系。

2.3. 微环境响应型材料

与前述以炎症调控或促血管-促成骨耦合为主要靶点的材料不同，微环境响应型材料更侧重“如何启动干预”。这类材料利用糖尿病骨缺损局部持续存在的高糖、ROS升高、酶活性异常或pH变化等信号，触发材料降解、网络结构变化或药物释放，使抗炎、抗氧化、促血管化和促成骨等作用尽量与病理进程相匹配^[3，5]。因此，其价值不仅是单纯增加活性成分负载量，而是提高干预时空选择性，减少恒定释放带来的无效暴露。

2.3.1. 葡萄糖响应型材料

葡萄糖响应型材料设计基本思路是将持续升高或波动的血糖转化为局部治疗的触发信号。以苯硼酸（phenylboronic acid，PBA）类葡萄糖敏感结构或葡萄糖氧化酶相关体系为代表，这类材料在高糖环境下可发生交联变化、网络结构变化或药物释放，从而使负载成分更多集中于病灶区域，不是持续、无差别地释放^[25-26]。Wang等^[25]构建了基于PBA-聚乙烯醇（polyvinyl alcohol，PVA）交联体系和明胶纳米颗粒的血糖波动响应型递送系统，可在血糖波动条件下实现外泌体及纳米银离子的按需释放，并促进糖尿病犬颌骨再生。Jiang等^[26]报道了一种葡萄糖敏感支架，其能对高糖环境作出响应，并在一定程度加速糖尿病条件下的骨缺损修复。

因此，葡萄糖响应型材料的意义不仅是“识别血糖变化”，还有推动局部干预由经验性给药逐步转向病理信号驱动的精准释放。但是，糖尿病骨缺损修复障碍并非仅由高糖异常所决定，若仅依赖葡萄糖响应，往往难以同时覆盖ROS升高、炎症迁延及蛋白酶异常等其他关键环节，因此其单独应用的适用范围仍存在一定局限^[5，25-26]。

2.3.2. ROS响应型材料

葡萄糖响应型材料主要针对代谢异常本身，而ROS响应型材料则直接对应糖尿病骨缺损中持续存在的氧化应激状态。该材料基本策略是在高ROS条件下触发材料断键、降解或药物释放，同时借助自由基清除、抗氧化保护或线粒体稳态改善，减轻局部细胞和基质所承受的持续性损伤^[5，27]。Zhang等^[27]提出了一种不需要外源生长因子来清除ROS的ROS清除型水凝胶，通过利用ROS敏感的连接键来响应性地降解，在降低局部氧化负荷的同时改善BMSCs迁移，并促使其分化向成骨转变。因此，ROS响应型材料的作用不单是传统抗氧化，更重要的是改善局部氧化环境，从而给细胞功能恢复、再生过程重新启动提供条件。但是从目前研究来看，这类体系多数仍聚焦于氧化应激本身，对于高糖刺激、炎症放大会增加的骨吸收等其他病理环节覆盖比较有限，因此其综合调控能力还有待提高。

2.3.3. 双响应及多响应材料

糖尿病骨缺损不是由单一异常因素引起的，高糖、ROS增多、慢性炎症及骨重塑失衡常同时存在。仅针对单一环节的响应材料，往往难以持续改善整体微环境，因此双响应及多响应体系更契合这类骨缺损病理特征^[5]。Li等^[28]提出的多刺激响应“逻辑型”水凝胶可同时识别葡萄糖波动、ROS及基质金属蛋白酶等异常信号，并按阶段释放IL-10和BMP-2；其作用还与线粒体抗氧化系统重塑及巨噬细胞极化调节有关。Fu等^[29]构建的葡萄糖/ROS响应酶联多功能水凝胶同样不只是依赖耗糖和清除ROS发挥作用，还可同时调节巨噬细胞极化、促进血管生成并增强成骨；转录组分析提示叉头框转录因子O1上调，提示其可能通过整合炎症调控、骨代谢稳态及血管生成相关网络促进修复，同时其酸性降解产物还能触发唑来膦酸释放，从而抑制过度破骨激活。此外，双金属纳米酶微球和葡萄糖响应纳米酶复合水凝胶也显示，持续耗糖与ROS清除可同时改善BMSCs功能、减轻炎症并促进血管化，从而提升成骨修复效果^[30-31]。双响应及多响应材料更贴近糖尿病骨缺损复杂、动态的病理过程，但其结构设计、参数控制和转化应用也更复杂^[32]。

3. 代表性材料平台及设计逻辑

糖尿病骨缺损修复材料既可按材料基体划分，也可按功能整合方式划分。“水凝胶体系”和“生物活性无机/复合材料”主要强调材料平台本身的结构属性和局部适配性，前者侧重可注射、可填充、可递送及响应性改造，后者侧重力学补充、离子释放和无机功能增强；而“多功能联合递送体系”不单指某一种材料基体，而是强调在同一局部平台内整合抗炎、抗氧化、促血管化和促成骨等多种干预模块。因此，多功能联合递送体系可依托水凝胶、无机支架或纳米复合平台实现，与前两类平台存在交叉，但其分类依据在于功能模块的协同整合，而非单一材料组成。

3.1. 水凝胶体系

水凝胶在糖尿病骨缺损修复中的应用逐渐增多，不仅仅是因为形态柔软、含水量高，更重要的是在局部递送和响应性调控方面具有较好平台适配性^[32]。一方面，水凝胶可以通过注射方式植入到不规则缺损区内，对缺损区有很好的贴附性和填充性，局部滞留时间、降解速度以及药物释放速率等都有一定调节余地，因此更能满足骨缺损修复局部需求^[5，33]。另一方面，该体系结构设计较灵活，可以用来装载离子、小分子药物、生长因子或者细胞外囊泡，也容易添加葡萄糖、ROS、pH值或者酶敏感模块来参与局部环境的动态调节^[5，33-34]。Pei等^[35]报道基于甲基丙烯酰化明胶（gelatin methacryloyl，GelMA）构建的发泡水凝胶可作为镁离子和氢分子的持续释放平台，在改善局部环境同时为骨再生提供支持。另有多功能DNA水凝胶在糖尿病牙槽骨缺损中也显示出延长活性组分局部滞留、兼顾抗炎与促骨修复的潜力^[34]。这些结果提示水凝胶更适合作为兼具递送与调控能力的功能载体，而不只是单纯的填充材料^[33-34]。需要注意的是，水凝胶并不适用于所有骨缺损场景。对于非承重或低承重局部缺损，其优势较为突出；但在临界大小骨缺损、节段性骨缺损或负重部位骨缺损中，单纯水凝胶通常难以提供长期稳定力学支撑，更适合作为无机增强支架、纳米复合材料或内固定体系中的功能模块，以兼顾微环境调控与结构稳定^[33，35-36]。

3.2. 生物活性无机/复合材料

生物活性无机材料及其复合体系更适合作为修复系统中的强化模块，既提供力学支撑，也可通过钙、锶、硅、镁等离子的持续释放调节局部成骨、血管生成和炎症反应^[5，37]。生物活性玻璃及其纳米复合支架兼具骨传导性和结构可塑性，是当前应用较多的一类无机平台^[24，38]。Xu等^[24]在含锶介孔生物活性玻璃纳米复合支架研究中发现，该体系不仅可改善局部血管化，还可通过LOX/整合素α5/纤连蛋白/黏着斑激酶/Src轴促进细胞外基质重建，并经Kindlin-2/PTH1R/OCN轴增强矿化相关成骨，同时抑制NADPH氧化酶2/NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3/ROS/IL-1β炎症轴，从而同步改善糖尿病微环境中的免疫调节、血管化和骨再生。

含镁体系同样值得关注。近年的系统评价和综述提示，镁水凝胶或镁复合材料除具有缓释离子优势外，还与PI3K/AKT、Wnt/β-catenin及Notch等成骨相关信号激活有关，因此在促成骨、促血管和免疫调节方面均显示出一定潜力^[36-37]。金属有机框架（metal-organic framework，MOF）类无机组分适合作为复合体系中的功能单元。Zhu等^[39]报道Cu-MOF 修饰3D打印支架可在感染控制与骨再生之间取得较好平衡；后续研究又将Cu-MOF与黑磷量子点纳米酶整合至钛多孔支架-水凝胶界面，通过耗糖、清除ROS和诱导M2型巨噬细胞极化改善糖尿病骨缺损修复，也提示此类无机单元更适合作为复合体系中的强化模块，而非独立发挥作用的终端材料^[40]。但这类材料在设计上仍需平衡无机相比例、界面相容性和离子释放速率，否则会影响最终应用效果。

3.3. 多功能联合递送体系

与水凝胶体系或无机/复合材料这类按材料基体划分的平台不同，多功能联合递送体系更强调功能模块的组织方式，其核心不在于使用某一种特定材料，而在于把抗炎、抗氧化、促血管化和促成骨等原本分散的调控任务整合到同一局部平台中，使不同干预环节形成连续、协同的修复过程^[5，29]。Hui等^[31]的研究表明兼具葡萄糖消耗和ROS清除能力的纳米酶-水凝胶复合体系，不仅能提高局部递送效率，还能同时改善细胞保护、血管生成及成骨相关表现。Li等^[40]进一步研究提示，级联多纳米酶水凝胶体系可以在同一界面上串联调控巨噬细胞极化、氧化应激和骨整合过程，说明多功能平台的价值不只体现在“多种成分共存”，更在于不同功能之间能否形成有效衔接与放大效应。近年，一些注射型纳米复合水凝胶以及兼具ROS清除、骨免疫调控和促血管作用的复合水凝胶的相关研究也表明，当局部递送、炎症重编程和再生支持被纳入同一平台后，更容易同步改善血管化与骨形成^[41-42]。但是，这类体系的突出问题在于复杂度较高。随着功能模块增多，材料制备、参数匹配、稳定性控制及后续放大生产都会变得更困难，临床转化所需的质量控制和可重复性验证压力也会随之增加。因此，多功能联合递送体系的关键不是无上限地叠加功能，而是在复杂度可控前提下实现稳定、可重复的协同增效。

为便于整体比较糖尿病骨缺损修复中功能材料的主要调控思路、代表性平台及其作用特点，相关内容归纳见表1。

表 1.

Core regulatory strategies, representative platforms, and characteristics of functional biomaterials in diabetic bone defect repair

糖尿病骨缺损修复中功能材料的核心调控策略、代表性平台及其特点

类别 Category		代表性平台 Representative platforms		主要优势 Advantages		主要局限 Limitations
核心调控策略
免疫调控型材料		IL-10自组装肽水凝胶[19]；利格列汀功能性动态水凝胶[20]；代谢重编程水凝胶[21]；仿生骨膜[22]		重塑骨免疫微环境，为后续血管化和成骨创造条件		以炎症重置为主，常仍需与促血管或促成骨策略联合；临床证据有限
促血管-促成骨耦合材料		褪黑素纳米复合支架[23]；生物活性玻璃纳米复合支架[24]		同步促进血管生成与骨形成，恢复供血-成骨协同		对血管质量、成熟度及长期功能恢复的评价仍不足
葡萄糖响应型材料		PBA-PVA交联/明胶纳米颗粒递送系统[25]；葡萄糖敏感支架[26]		以高糖或血糖波动为触发信号，实现按需释放，提高局部干预特异性		难以覆盖ROS升高、炎症迁延等其他异常
ROS响应型材料		ROS清除型响应水凝胶[27]		在高ROS条件下响应降解或释放，减轻氧化损伤，改善细胞迁移与成骨分化		覆盖面较窄，对其他病理环节干预有限
双响应/多响应材料		逻辑型多刺激水凝胶[28]；酶联多功能水 凝胶[29]；葡萄糖/ROS双响应纳米酶水凝 胶[30]；双金属纳米酶微球[31]		可同时识别并处理高糖、ROS和炎症等多种异常，兼顾早期控炎与后期促成骨		体系复杂，参数优化、放大制备和质量控制难度较高
代表性材料平台
水凝胶体系		GelMA发泡水凝胶[35]；多功能DNA水凝胶[34]；可注射响应性水凝胶[33]		适于不规则缺损填充与局部递送，易整合刺激响应模块		力学强度和长期结构稳定性有限，不宜单独用于承重或临界大小骨缺损，常需与增强组分联合使用
生物活性无机/复合材料		生物活性玻璃纳米复合支架[24]；镁基/含镁复合体系[36-37]；Cu-MOF修饰3D打印支架[39]		提供力学补充及离子/催化功能，兼顾骨传导、促血管和微环境调控		无机相增加后可能带来脆性上升、界面相容性变差或离子释放过快等问题
多功能联合递送体系		纳米酶-水凝胶复合体系[29, 31]；级联多纳米酶水凝胶[40]；注射型多功能纳米复合 水凝胶[41-42]		在同一平台内整合抗炎、促血管和促成骨等作用，增强局部协同效应		体系复杂，对制备一致性、稳定性和转化可行性要求高

4. 总结与展望

4.1. 研究进展总结

糖尿病骨缺损修复不良不能简单理解为成骨功能减弱，其更深层的原因在于局部修复环境已被持续高糖状态重新塑造，氧化应激升高、骨免疫调节失衡、慢性炎症迁延及血管功能受损等多种异常相互叠加，使细胞募集、血管新生和新骨形成难以按正常节律推进，进而出现骨修复效率降低与修复质量受阻的状况^[3，10]。因此，功能材料在糖尿病骨缺损中的作用已经发生了明显改变，不再只是单纯的填充缺损或者提供支撑，而是对局部病理微环境的主动干预与整体优化，即通过抗炎、抗氧化、促血管、响应性递送等方式来重新构建出较为有利的修复环境^[5，33]。总体来看，相关材料研究已由强化单一成骨效应，逐步转向以糖尿病特异性微环境为中心的多环节、分阶段协同调控。

4.2. 研究异质性与临床转化不足

尽管近年糖尿病骨缺损相关功能材料研究持续增多，但现有证据之间的异质性仍较明显，这在很大程度上限制了不同研究结果的横向比较。首先，不同研究采用的糖尿病模型不统一，既包括遗传模型，也包括高脂饮食、链脲佐菌素诱导及联合建模方案，而不同模型在代谢紊乱程度、炎症背景和骨表型方面本身就存在差异，因此材料效应往往难以直接置于同一尺度下评价^[3，43]。其次，缺损部位和修复场景的差别同样不容忽视。颌骨、颅骨与负重长骨的血供条件、力学环境及愈合方式等不相同，一些在颅颌面或小型骨缺损模型中获得较好结果的材料，不能简单外推至负重骨或节段性大段骨缺损^[44-46]。此外，目前较多的研究仍主要关注micro-CT、新骨量和组织学表现，而对血管质量、免疫表型演变、长期力学稳定性以及不同时间窗内的动态修复过程报道不足，这也进一步增加了证据整合的难度^{[5，33，45]}。

同时，现有研究多停留在体外实验和小动物研究阶段，进入大动物验证、规范化生产和临床研究的材料有限；灭菌方式、储存稳定性、批次一致性、放大制备以及监管路径等问题，在前临床阶段往往尚未得到充分解决，这也是不少实验室结果难以真正走向临床的重要原因^[47-48]。从临床应用看，目前直接针对糖尿病“高糖/ROS-炎症迁延-血管受损”病理网络设计的智能响应水凝胶、纳米酶复合支架等，临床证据仍较有限。现有资料更多来自釉基质衍生物、引导骨再生和生物活性玻璃等相对成熟的骨再生材料或技术，主要用于牙周骨内缺损、种植相关骨增量及部分感染性骨缺损^[49-51]。这些材料或技术虽已有一定临床基础，但其作用更多体现为促再生、骨传导、骨填充或抗感染，尚不能等同于糖尿病微环境精准响应材料。

4.3. 病理微环境精准重塑是未来方向

糖尿病骨缺损修复材料设计不能继续沿用普通骨缺损单纯促进骨愈合的方法，应该更多地关注病理微环境的分阶段、协同化干预^[3，5]。今后值得重点推进的方向至少包括以下几方面：① 材料设计应更加重视修复过程的时序性，在早期优先控制炎症反应和氧化应激，中期促进血管化与细胞募集，后期再持续支持成骨及骨重塑，以提高局部调控与病理进程之间的匹配度^[5，52-53]。② 前临床研究还要进一步加强与真实临床场景的契合度，推进研究从小动物转向大动物、从非负重骨转向负重骨、从规则缺损转向复杂骨缺损，从而提升结果对外推的可靠性^[44-45]。③ 评价体系也有必要由单纯关注micro-CT、新骨量和组织学结果，逐步拓展到血管质量、免疫表型演变、长期力学稳定性及功能恢复等指标，从而更全面地反映材料的真实修复价值^[5，45]。④ 材料平台优化要兼顾可制造性和可转化性，不能因为追求功能叠加而忽略工艺复杂度、批次一致性、灭菌与储存、监管路径及临床适应证选择等现实问题^[44，47-48]。因此，更具应用前景的策略未必是功能最复杂的体系，而是能够针对糖尿病局部微环境作出精准响应、与修复阶段相匹配，并具备稳定重复性的综合平台。

Funding Statement

四川省卫生健康委员会科技项目资助（25QNMP033）

Medical Science and Technology Program Supported by Health Commission of Sichuan Province (25QNMP033)