Treatment of oral chronic graft-versus-host disease: a retrospective cohort study

Gabriela de Assis Ramos; Taísa Domingues Boehmer Leite; Camila Brandão Lobo; Paulo Sérgio da Silva Santos; Maria Claudia Rodrigues Moreira; Héliton Spindola Antunes

doi:10.31744/einstein_journal/2021AO6177

. 2021 Oct 20;19:eAO6177. doi: 10.31744/einstein_journal/2021AO6177

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Treatment of oral chronic graft-versus-host disease: a retrospective cohort study

Gabriela de Assis Ramos ¹, Taísa Domingues Boehmer Leite ¹, Camila Brandão Lobo ¹, Paulo Sérgio da Silva Santos ², Maria Claudia Rodrigues Moreira ³, Héliton Spindola Antunes ¹

PMCID: PMC8528385 PMID: 34730704

ABSTRACT

Objective

The aim of this study was to evaluate patients with complete response of oral chronic graft-versus-host disease to immunosuppressive treatment.

Methods

A total of 29 patients submitted to allogeneic hematopoietic stem cell transplantation, with oral chronic graft-versus-host disease, were enrolled in this retrospective study, from September 2012 to February 2018. Patients were treated with combined topical dexamethasone solution and topical tacrolimus ointment, combined topical dexamethasone and topical tacrolimus, systemic immunosuppressive medication, and topical dexamethasone only.

Results

The mean time of complete response of lichenoid lesions, erythema, and ulcers using dexamethasone and systemic immunosuppressive medication was of 105, 42 and 42 days, respectively (p=0.013).When we associated dexamethasone, tacrolimus and systemic immunosuppressive medication, the mean time of complete response of lichenoid lesions, erythema and ulcers was of 91,84 and 77 days (p=0.011). When dexamethasone was used alone, the mean time of complete response of lichenoid lesions, erythema and ulcers was 182, 140, 21 days, respectively (p=0.042).

Conclusion

Our study shows that lichenoid lesions require more time to heal. Notably, lichenoid lesions tend to respond better to dexamethasone combined with tacrolimus and systemic immunosuppressive medication, whereas erythema and ulcers respond better to dexamethasone combined with systemic immunosuppressive medication and dexamethasone only, respectively.

Keywords: Graft vs host disease, Bone morrow transplantation, Hematopoietic stem cell transplantation, Dexamethasone, Tacrolimus

INTRODUCTION

Chronic graft-versus-host disease (cGvHD) is one of the main complications of hematopoietic stem cell transplantation (HSCT). This condition affects 30% to 70% of patients, leading to inflammatory responses in different organs and tissues that look like autoimmune diseases.⁽¹⁾ In the oral cavity, the clinical symptoms of cGvHD are mainly related to the mucosa and tongue, and are characterized by the presence of lichenoid lesions in the oral mucosa (white streaks), which are recognized by the National Institutes of Health (NIH) consensus as diagnostic lesions. Patients may also present distinctive clinical manifestations that are not sufficient to establish the diagnosis when they occur isolated, such as xerostomia, mucocele, mucosal atrophy, pseudomembranes and ulcers, and clinical manifestations common to acute and cGvHD such as gingivitis, erythema, ulcers, and pain.^(1-4)

The last NIH consensus⁽⁵⁾ recommends topical treatment with high-potency corticosteroids, calcineurin inhibitors and analgesics.^(6,7) Local topical medicines have the benefit of intensifying treatment, reducing or eliminating symptoms without increasing systemic immunosuppression.^(8,9) Topical treatments may provide better local benefits than systemic therapy alone.⁽⁵⁾

Despite the absence of strong evidence, some studies show that most patients with oral cGvHD taking dexamethasone combined with tacrolimus respond positively to treatment.^(9,10) In the present observational study, we sought to assess patients with complete response to treatment with topical immunosuppression with oral cGvHD, associated or not with systemic immunosuppression.

OBJECTIVE

To evaluate patients with complete response of oral chronic graft-versus-host disease to immunosuppressive treatment.

METHODS

Patients

This retrospective cohort study included patients submitted to allogeneic HSCT, from September 2012 to February 2018, enrolled in the Brazilian Instituto Nacional do Câncer (INCA). Eligible patients included men and women aged ≥10 years, who signed and informed consent form, who underwent allogeneic HSCT with a diagnosis of oral cGvHD (lichenoid lesions, erythematous lesions and ulcers) and submitted to topical treatment with dexamethasone with or without tacrolimus, with or without systemic immunosuppression, according to hospital routine. Patients who missed consultation, patients with incomplete response, and patients diagnosed with a second malignant primary tumor in the oral cavity, oropharynx, nasopharynx, hypopharynx, larynx and major salivary glands were considered ineligible. Data were collected from medical and dental records. The study was approved by the Research Ethics Committee protocol number: 4606137; CAAE: 04066512.1.1001.5274.

Topical treatment for oral chronic graft-versus-host disease

Patients included in the study used dexamethasone 0.1mg/mL mouthwash, as first-line treatment, for three minutes, four times a day, after their oral hygiene. Application of 0.1% tacrolimus ointment to the lesion site within the oral cavity was performed twice a day.⁽¹¹⁾ The option for topical treatment was according to the professional’s individual decision based on severity of the disease and availability of medication.

Systemic treatment for chronic graft-versus-host disease

Patients included in the study were taking the following systemic immunosuppressive medication: prednisone (PDN), ciclosporin (CSA), tacrolimus, methotrexate (MTX) and mycophenolatomofetil (MFM), alone or in combination.

Assessment of salivary flow and pH

Considering the high frequency of impaired salivary glands in patients with oral cGvHD, with implications for the quality and quantity of saliva,⁽¹²⁾ non-stimulated sialometry was performed in patients submitted to HSCT, during follow-up consultation (dental routine of our center). A salivary flow below 0.1mL/minutes was considered hyposalivation.⁽¹³⁾ To assess salivary pH were used Color Card MQuant^® pH-indicator strips Universal indicator from the Merck Company.

Assessment of oral chronic graft-versus-host disease

In routine care, patients were submitted to dental clinical examination every 21 days, from diagnosis of oral cGvHD to total regression of lichenoid lesions, erythema and ulcers. Severe cases were followed up weekly. Complete response in mouth indicates resolution of reversible clinical manifestations related to oral cGvHD.

We did not use the NIH Oral Mucosa Rating Scale to assess the clinical response, because we did not want an overall assessment of the mouth, but a specific assessment of erythema, ulcers and lichenoid lesions. The following data were collected: the location (right and left oral mucosa, vermilion of the lower and upper lip, upper and lower lip mucosa, right and left lateral border of the tongue, ventral and dorsal tongue, soft palate and hard palate) and duration of oral cGvHD, topical treatment used (dexamethasone rinse and tacrolimus ointment), treatment time and systemic immunosuppressive treatment used.

Evaluation of tacrolimus serum levels

Serum tests were performed routinely in all patients treated with systemic tacrolimus from diagnosis. However, the assessment of absorption after intraoral topical treatment was not performed due to the lack of standardization of the day and time of collection.

Statistical analysis

The endpoint of the study was to evaluate oral cGvHD with complete response to topical treatment with dexamethasone, with or without tacrolimus, with or without systemic immunosuppression, through a convenience sample. For discrete variables (types of lesions, lesion locations and drugs used), we evaluated simple frequencies and percentages. For continuous variables, we used medians. The non-parametric Kruskal-Wallis test was used to compare the healing time during the treatment (days) by type of lesion and drugs used and, when significant, multiple comparisons were made to assess differences.

All analyses were performed with SPSS software, version 20.0, considering a significance level of 5% of probability. P values less than or equal to 0.05 were considered statistically significant.

Data from patients with loss of follow-up and who could not be assessed for medication use and treatment response were not included in the assessment.

RESULTS

This study collected data from patient medical records to evaluate the complete response of oral cGvHD to dexamethasone, with or without tacrolimus, with or without systemic immunosuppression. A total of 76 patients with oral cGvHD were screened, but since it was an observational study, we had to exclude 45 patients for lacking data due to missing consultation. Twenty-nine patients were included and the aim was to evaluate patients with complete response; hence, two patients were excluded because they had lesions with partial response that were considered non-resolved.

The most common underlying disease was acute myeloid leukemia (34.48%), followed by acute lymphoid leukemia (31.03%). Most donors were related (82.75%) and the most used conditioning regimen was cyclophosphamide + busulfan (48.28%) (Table 1).

Table 1. Demographic and clinical characteristics.

Demographic data	n (%)
Sex
Male	16 (55.2)
Female	13 (44.8)
Underlying disease
Acute myeloid leukemia	10 (34.48)
Acute lymphocytic leukemia	9 (31.03)
Chronic myeloid leukemia	4 (13.79)
Myelodysplastic syndrome	3 (10.34)
Aplastic anemia	2 (6.89)
Non-Hodgkin lymphoma	1 (3.44)
Donor
Related	24 (82.75)
Not related	5 (17.25)
Conditioning regimen
Cyclophosphamide + Busulfan	14 (48.28)
Cyclophosphamide + TBI + ATG	3 (10.34)
Busulfan + Fludarabine	3 (10.34)
Cyclophosphamide + TBI	3 (10.34)
Cyclophosphamide + Fludarabine	1 (3.45)
Busulfan + Melphalan	1 (3.45)
Cyclophosphamide	1 (3.45)
Busulfan + Cyclophosphamide + ATG	1 (3.45)
Fludarabine + Busulfan + ATG	1 (3.45)
Cyclophosphamide + TBI	1 (3.45)
Prophylaxis for GVHD
CSA + Methotrexate	26 (89.65)
CSA + Mycophenolate mofetil	2 (6.89)
Systemic immunosuppression
PDN	13
CSA	1
Mycophenolate mofetil	1
PDN + CSA	9
PDN +tacrolimus	3

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TBI: total body iradiation; ATG: anti-thymocyte globulin; GVHD: graft-versus-host disease; CSA: ciclosporin; PDN: prednisone.

In the present study, lichenoid lesions were the most frequent type of cGvHD lesions in the oral cavity (134 lesions in total), and they were mostly affecting the oral mucosa. Erythematous lesions and ulcers were less frequent (46 and 34 lesions in total, respectively) and the most affected site was also the oral mucosa. Some patients presented concomitant types of lesions and, in some cases, in different (Table 2). In the vermilion of the upper and lower lip, lichenoid lesions were the most frequent type of lesions (71% in total, table 2 and table 3).

Table 2. Distributions of simple and percentage frequencies related to the site of lesion.

Sites	Lichenoid lesions n (%)	Erythema n (%)	Ulcer n (%)
Left oral mucosa	36 (26.9)	12 (26.1)	7 (20.6)
Right oral mucosa	31 (23.1)	13 (28.3)	8 (23.5)
Dorsum of the tongue	12 (9.0)	1 (2.2)	4 (11.8)
Right side of the tongue	12 (9.0)	5 (10.9)	4 (11.8)
Left side of the tongue	11 (8.2)	2 (4.3)	6 (17.6)
Upper lip mucosa	9 (6.7)	1 (2.0)	-
Soft palate	9 (6.7)	7 (15.2)	2 (5.9)
Lower lip mucosa	8 (6.0)	1 (2.2)	1 (2.9)
Hard palate	4 (3.0)	3 (6.5)	-
Ventral tongue	2 (1.5)	1 (2.2)	2 (5.9)
Total	134	46	34

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Table 3. Type of lesion on vermilion of the lips.

Sites	Lichenoid lesions n (%)	Erythema n (%)	Ulcer n (%)
Lower lip	12 (54.5)	2 (50.0)	4 (80.0)
Upper lip	10 (45.5)	2 (50.0)	1 (20.0)
Total	22	4	5

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The analysis of lesion healing time considered the period between the first and the last day of the topical treatment (when the patient presented total regression of the lesion). The duration of injury was counted in days. The healing time of each type of lesion, according to the drugs used and their combinations, showed no significant difference in intragroup evaluations. However, lichenoid lesions responded better to dexamethasone-tacrolimus treatment, and erythema and ulcers responded better to dexamethasone in combination with systemic treatment (Table 4). Lichenoid lesions had a longer median healing time (105 days for total healing), whereas ulcers healed faster. It was not possible to perform statistical analysis for lesions of the vermilion of the upper and lower lip due to the small number of lesions observed in the patients.

Table 4. Intragroup comparison of healing time (in days) by type of lesion and drugs used during treatment.

Type of lesion and drug used	Median	Minimum	Maximum	p value
Lichenoid lesions // Dexamethasone+ Systemic immunosuppression	105	14	539	0.232
Lichenoid lesions // Dexamethasone+ Tacrolimus + Systemic immunosuppression	91	35	427
Lichenoid lesions // Dexamethasone	182	84	392
Lichenoid lesions // Dexamethasone + Tacrolimus	84	28	252
Lichenoid lesions // Tacrolimus	168	154	182
Erythema // Dexamethasone + Systemic immunosuppression	42	21	420	0.467
Erythema // Dexamethasone +Tacrolimus + Systemic immunosuppression	84	21	147
Erythema // Dexamethasone	140	7	280
Erythema // Tacrolimus + Systemic immunosuppression	-	-	-
Erythema // Dexamethasone + Tacrolimus	-	-	-
Erythema // Tacrolimus	-	-	-
Ulcer // Dexamethasone + Systemic immunosuppression	42	7	287	0.132
Ulcer // Dexamethasone + Tacrolimus + Systemic immunosuppression	77	63	84	0.132
Ulcer // Dexamethasone	21	14	56
Ulcer // Dexamethasone + Tacrolimus	*	*	*
Ulcer // Tacrolimus + Systemic immunosuppression	*	*	*
Ulcer // Tacrolimus	*	*	*

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* no cases.

When comparing lichenoid lesions with erythema and ulcers, we observed that the latter responded significantly better when treated with dexamethasone plus systemic treatment (p=0.047 and p=0.012, respectively), with no significant difference between ulcers and erythema. When patients were treated with dexamethasone combined with tacrolimus and systemic treatment, erythema and ulcers responded significantly better than lichenoid lesions (p=0.009 and p=0.000, respectively). In patients who used dexamethasone alone, ulcers responded significantly better than lichenoid lesions (p=0.017) (Table 5).

Table 5. Healing time in patients who used dexamethasone and systemic immunosuppression; dexamethasone, tacrolimus and systemic immunosuppression; and only dexamethasone.

Patients who used dexamethasone and systemic immunosuppression

Measures of position and measures of variation	Lichenoid lesions	Erythema	Ulcer	p value
Median	105	42	42	0.013*
Minimum	14	21	7
Maximum	539	420	287

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* significance level 5%. Lichenoid lesions versus erythema – p=0.047; Lichenoid lesions versus ulcer – p=0.012; Erythema versus ulcer – p=0.101 - not significant.

Patients who used dexamethasone, tacrolimus and systemic immunosuppression

Measures of position and measures of variation	Lichenoid lesions	Erythema	Ulcer	p value
Median	91	84	77	0.011*
Minimum	35	21	63
Maximum	427	147	84

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* significance level 1%. Lichenoid lesions versus erythema – p=0.009; Lichenoid lesions versus ulcer – p=0.000; Erythema versus ulcer – p=0.106 – not significant.

Patients who used only dexamethasone for immunosuppression

Measures of position and measures of variation	Lichenoid lesions	Erythema	Ulcer	p value
Median	182	140	21	0.042**
Minimum	84	7	14
Maximum	392	280	56

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** significance level 1%. Lichenoid lesions versus erythema - p=0.196 not significant; Lichenoid lesions versus ulcer – p=0.017; Erythema versus ulcer – p=0.101 - not significant.

Although this was not the main objective of the study, we also collected data from median sialometry, which was 0.5mL (minimum=0mL/maximum=0.82mL) at the beginning, and 0.2mL (minimum=0mL//maximum=1.6mL) at the end of treatment. We observed hyposalivation in 13% of patients in the first examination, and in 30% of patients in the last examination. The mean salivary pH at the beginning and at the end of treatment was 6.5 (standard deviation (SD) =0.56) and 6.9 (SD=0.57), respectively. We found no association between hyposalivation/pH and response to treatment of oral cGVHD.

DISCUSSION

In the present study, we observed that the use of topical medication was extremely important to obtain a positive response for all lesions, especially when combined with systemic treatment. In our center, dexamethasone is routinely used as the first choice of topical medication to treat oral cGvHD, and tacrolimus is used as a treatment enhancer, alone or in combination with dexamethasone, when the lesion does not present a good response to dexamethasone alone. In some situations, tacrolimus was not associated with dexamethasone due to lack of it, or when the patient did not accepted its use. During treatment for oral cGvHD, none of the study patients underwent treatment with extracorporeal photopheresis.

Therapy for oral cGvHD includes the use of corticosteroids, calcineurin inhibitors and analgesics. Topical mouthwash treatments are widely used due to their easy application and efficiency, but ointments are also effective in isolated lesions.⁽¹³⁾

Dexamethasone has been shown to be effective in treating oral lesions, considerably improving lesion severity, oral mucosa sensitivity and lichenoid lesions.^(14-16)

Wolff et al.,⁽¹⁶⁾ performed a retrospective analysis of the use of dexamethasone along with prophylactic antifungal medication in 16 patients who had oral chronic GvHD lesions. Of these patients, nine presented total regression of the lesions, two presented partial regression and five did not respond to medication.

Tacrolimus has been frequently used in patients with cutaneous cGvHD, and results showed 72% of patients treated with this medication improved within a short period of time.⁽¹⁷⁾ Although tacrolimus has no current gel or ointment formulation, which makes its topical application to moist mucosa more difficult, case reports of topical treatment of oral cGvHD with the combination of tacrolimus and corticosteroids demonstrate improvement of the lesions, and total regression in up to one year of treatment.⁽¹⁸⁾

Some studies have shown that the use of topical tacrolimus in the oral cavity as an adjuvant treatment significantly improves patient quality of life, and decreases pain without systemic alterations to the patient.⁽⁹⁾ Lesions tend to improve when dexamethasone is combined with tacrolimus, achieving total regression or stabilizing without worsening.⁽¹¹⁾

In our study, patients were only treated with tacrolimus after failing dexamethasone treatment, except for those with lip vermillion lesions. In the analysis of median healing time in patients grouped by the type of lesion, we observed better results when erythema and ulcers were treated with dexamethasone combined with systemic treatment, and when lichenoid lesions were treated with dexamethasone and tacrolimus, but the differences observed were not significant. When we compared median healing time between different types of lesions, we observed that erythema and ulcers responded better to treatment than lichenoid lesions.

According to Filipovich et al.,⁽³⁾ patients with moderate cGvHD can receive only topical therapy, unless this condition affects three or more organs, or a single organ presents a cGvHD score ≥2. This suggests that, if the patient has already completed a systemic medication protocol, topical treatment would be sufficient to treat oral lesions and maintain patient´s quality of life, while simultaneously bringing local benefits, without the need to resume the use of systemic treatment.

Mawardi et al.,⁽¹¹⁾ reported the use of dexamethasone combined with tacrolimus, but in a shorter period of time compared to this study. Their findings were consistent with ours regarding erythematous and lichenoid lesions, and relief of pain.

Another treatment option for oral lesions is the use of clobetasol, which was not evaluated in this study, but demonstrates positive results similar to those reported for dexamethasone. Noce et al.,⁽¹⁰⁾ reported both medications had positive results; however clobetasol was more efficient in providing regression of symptoms and lesion healing.

Signs of cGvHD in the salivary glands were very frequent in our patients. We observed a 17% increase in the frequency of patients with hyposalivation after treatment initiation, despite the improvement of oral cGvHD. This observation corroborates the results observed by Imanguli et al.,⁽¹⁹⁾who reported that the compromised salivary gland and oral mucosal appear to be independent signs of oral cGvHD.

We had some limitations in the present study. The main limitation was the small number of patients included, leading to the existence of confounding variables (e.g., absence of some types of treatment) during statistical analysis. In addition, we did not perform pain scale assessments. There are only a few studies evaluating the use of dexamethasone and tacrolimus, mostly case reports. Therefore, available evidence is still scarce, which limits the comparison of our results, and highlights the need to expand the investigations on topical treatment for oral cGvHD lesions. The assessment of the NIH oral cavity by scores provides an overall view of the mouth, but does not assess which type of lesion has regressed and what impact it has on quality of life. We must consider that ulcers cause pain and reduced quality of life, whereas lichenoid lesions do not normally cause pain. Therefore, an assessment of oral cGvHD should be included in clinical practice that reports the evolution of each type of lesions and not as a whole, depending on the impact on quality of life.

CONCLUSION

In conclusion, our study shows that lichenoid lesions require more time to heal than other lesion types. Notably, lichenoid lesions tend to respond better to dexamethasone combined with tacrolimus, whereas erythema and ulcers respond better to dexamethasone combined with systemic treatment.

ACKNOWLEDGMENTS

The authors would like to thank the Instituto Nacional de Câncer (INCA), Brazil - Clinical Research Division for their support during this work.

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Einstein (Sao Paulo). 2021 Oct 20;19:eAO6177. [Article in Portuguese]

Tratamento da doença do enxerto contra hospedeiro crônica oral: um estudo de coorte retrospectivo

Gabriela de Assis Ramos ¹, Taísa Domingues Boehmer Leite ¹, Camila Brandão Lobo ¹, Paulo Sérgio da Silva Santos ², Maria Claudia Rodrigues Moreira ³, Héliton Spindola Antunes ¹

RESUMO

Objetivo

Avaliar os pacientes com resposta completa da doença do enxerto contra hospedeiro crônica oral ao tratamento com imunossupressor.

Métodos

Vinte e nove pacientes submetidos ao transplante alogênico de células tronco hematopoiéticas, com doença do enxerto contra hospedeiro crônica oral, foram incluídos neste estudo retrospectivo, de setembro de 2012 a fevereiro de 2018. Os pacientes foram tratados com dexametasona para bochecho associada ao tacrolimo pomada, dexametasona para bochecho associada ao tacrolimo tópico, tratamento imunossupressor sistêmico, e dexametasona tópica apenas.

Resultados

O tempo médio para resposta completa das lesões liquenoides, eritema e ulcerações usando dexametasona e imunossupressor sistêmico foi de 105, 42 e 42 dias, respectivamente (p=0,013). Quando a dexametasona estava associada ao tacrolimo e a medicação imunossupressora sistêmica, o tempo médio para resposta completa das lesões liquenóides, eritema e ulcerações foi de 91, 84 e 77 dias (p=0,011). Quando foi utilizada apenas dexametasona, o tempo médio para resposta completa das lesões liquenoides, eritema e ulcerações foi de 182, 140 e 21 dias, respectivamente (p=0,042).

Conclusão

Nosso estudo mostra que as lesões liquenoides requerem mais tempo para cicatrização completa. É notável que as lesões liquenoides tendem a responder melhor ao tratamento da dexametasona combinada com o tacrolimo e o imunossupressor sistêmico. Já o eritema e as ulcerações respondem melhor à dexametasona combinada com medicação imunossupressora sistêmica, e dexametasona apenas, respectivamente.

Keywords: Doença do enxerto-hospedeiro, Transplante de medula óssea, Transplante de células tronco hematopoiéticas, Dexametasona, Tacrolimo

INTRODUÇÃO

A doença do enxerto contra o hospedeiro crônica (DECH-c) é uma das principais complicações do transplante de células-tronco hematopoiéticas (TCTH). A doença afeta de 30% a 70% desses pacientes, causando respostas inflamatórias em diferentes órgãos e tecidos que se assemelham às de doenças autoimunes.⁽¹⁾Na cavidade oral, os sintomas clínicos da DECH-c acometem principalmente a mucosa e a língua, caracterizando-se pela presença de lesões liquenoides na mucosa oral (estrias brancas), reconhecidas pelo consenso do National Institutes of Health (NIH) como lesões diagnósticas. Os pacientes também podem apresentar manifestações clínicas distintas que, isoladamente, não são suficientes para estabelecer o diagnóstico, como xerostomia, mucocele, atrofia da mucosa, pseudomembranas e úlceras, e outras manifestações clínicas comuns à DECH aguda e crônica, como gengivite, eritema, úlceras e dor.^(1-4)

O último consenso do NIH⁽⁵⁾ recomenda tratamento tópico com corticosteroides de alta potência, inibidores da calcineurina e analgésicos.^(6,7) Os medicamentos tópicos locais têm o benefício de intensificar o tratamento, reduzindo ou eliminando os sintomas sem aumentar a imunossupressão sistêmica.^(8,9) Tratamentos tópicos podem fornecer melhores benefícios locais do que a terapia sistêmica sozinha.⁽⁵⁾

Apesar da ausência de evidências fortes, alguns estudos mostram que a maioria dos pacientes com DECH-c oral em uso de dexametasona combinada com tacrolimo responde positivamente ao tratamento.^(9,10) No presente estudo observacional, procuramos avaliar pacientes com DECH-c oral com resposta completa ao tratamento com imunossupressão tópica, associada ou não à imunossupressão sistêmica.

OBJETIVO

Avaliar os pacientes com resposta completa da doença do enxerto contra hospedeiro crônica oral ao tratamento com imunossupressor.

MÉTODOS

Pacientes

Este estudo de coorte retrospectiva incluiu pacientes submetidos ao TCTH alogênico, de setembro de 2012 a fevereiro de 2018, registrados no Instituto Nacional de Câncer (INCA), Brasil. Foram considerados pacientes elegíveis homens e mulheres com idade ≥10 anos, que assinaram o termo de consentimento livre e esclarecido (TCLE), submetidos ao TCTH alogênico com diagnóstico de DECH-c oral (lesões liquenoides, lesões eritematosas e úlceras), que haviam recebido tratamento tópico com dexametasona com ou sem tacrolimo, com ou sem imunossupressão sistêmica, de acordo com a rotina hospitalar. Pacientes que faltaram à consulta, pacientes com resposta incompleta, e pacientes com diagnóstico de segundo tumor primário maligno na cavidade oral, orofaringe, nasofaringe, hipofaringe, laringe e glândulas salivares maiores foram considerados inelegíveis. Os dados foram coletados dos prontuários médicos e odontológicos dos pacientes. O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa número do parecer 4606137; CAAE: 04066512.1.1001.5274.

Tratamento tópico para doença do enxerto contra hospedeiro crônica oral

Os pacientes incluídos no estudo usaram, como primeira linha de tratamento, dexametasona para bochecho 0,1mg/mL, por três minutos, quatro vezes ao dia, após a higiene oral. Tacrolimo pomada 0,1% foi aplicado no local da lesão na cavidade oral duas vezes ao dia.⁽¹¹⁾ A opção pelo tratamento tópico foi uma decisão individual do profissional com base na gravidade da doença e na disponibilidade da medicação.

Tratamento sistêmico para doença do enxerto contra hospedeiro crônica

Os pacientes incluídos no estudo estavam usando os seguintes imunossupressores sistêmicos: prednisona (PDN), ciclosporina (CSA), tacrolimo, metotrexato (MTX) e micofenolato de mofetila (MFM), sozinhos ou em combinação.

Avaliação de fluxo e pH da saliva

Considerando a alta frequência de acometimento de glândulas salivares em pacientes com DECH-c oral, com implicações na qualidade e quantidade da saliva,⁽¹²⁾ pacientes submetidos ao TCTH fizeram sialometria não estimulada durante a consulta de retorno (rotina odontológica do nosso centro). Um fluxo salivar abaixo de 0,1mL/minutos foi considerado hipossalivação.⁽¹³⁾ Para avaliar o pH salivar foram utilizadas as tiras indicadoras de pH Color Card MQuant^®, indicador universal da Merck.

Avaliação da doença do enxerto contra hospedeiro crônica oral

De acordo com o atendimento de rotina, os pacientes foram submetidos a exame clínico odontológico a cada 21 dias, desde o diagnóstico de DECH-c oral até a regressão total das lesões liquenoides, eritema e úlceras. Os casos graves eram acompanhados semanalmente. Uma resposta completa na boca corresponde a resolução das manifestações clínicas reversíveis relacionadas à DECH-c oral.

Não usamos a Escala de Classificação da Mucosa Oral do NIH para avaliar a resposta clínica, porque não queríamos uma avaliação geral da boca, mas uma avaliação específica do eritema, das úlceras e lesões liquenoides. Os seguintes dados foram coletados: localização (mucosa oral direita e esquerda, vermelhão do lábio inferior e superior, mucosa do lábio inferior e superior, borda lateral direita e esquerda da língua, face ventral e dorsal da língua, palato mole e palato duro) e duração da DECH-c oral, tratamento tópico utilizado (dexametasona para bochecho e tacrolimo pomada), tempo de tratamento e tratamento imunossupressor sistêmico utilizado.

Avaliação dos níveis séricos de tacrolimo

Desde o diagnóstico, todos os pacientes tratados com tacrolimo sistêmico foram submetidos a testes séricos rotineiramente. No entanto, a avaliação da absorção após o tratamento tópico intraoral não foi realizada devido à falta de padronização de dia e horário de coleta.

Análise estatística

O desfecho do estudo foi a avaliação da DECH-c oral com resposta completa ao tratamento tópico com dexametasona, com ou sem tacrolimo, com ou sem imunossupressão sistêmica, por meio de amostragem por conveniência. Para as variáveis discretas (tipos de lesão, localização das lesões e medicação utilizada), avaliamos frequências simples e percentagem. Para as variáveis contínuas, usamos medianas. O teste não paramétrico de Kruskal-Wallis foi usado para comparar o tempo de cicatrização durante o tratamento (em dias) por tipo de lesão e medicação utilizada e, quando significantes, foram aplicadas comparações múltiplas para avaliar as diferenças.

Todas as análises foram realizadas no software SPSS, versão 20.0, considerando um nível de significância de 5% de probabilidade. Valores de p menores ou iguais a 0,05 foram considerados estatisticamente significantes.

Dados de pacientes com perda de acompanhamento e que não puderam ser avaliados quanto ao uso da medicação e resposta ao tratamento não foram incluídos na avaliação.

RESULTADOS

Este estudo coletou dados de prontuários médicos de pacientes para avaliar a resposta completa da DECH-c oral à dexametasona, com ou sem tacrolimo, e com ou sem imunossupressão sistêmica. Foram triados 76 pacientes com DECH-c oral, mas como se tratava de um estudo observacional, 45 pacientes foram excluídos por insuficiência de dados já que faltaram às consultas. Vinte e nove pacientes foram incluídos e, como o objetivo era avaliar pacientes com resposta completa, dois pacientes foram excluídos por apresentarem lesões com resposta parcial, consideradas não resolvidas.

A doença de base mais comum foi leucemia mieloide aguda (34,48%), seguida de leucemia linfoblástica aguda (31,03%). A maioria dos doadores eram aparentados (82,75%) e o esquema de condicionamento mais utilizado foi ciclofosfamida + bussulfano (48,28%) (Tabela 1).

Tabela 1. Características demográficas e clínicas.

Dados demográficos	n (%)
Sexo
Masculino	16 (55,2)
Feminino	13 (44,8)
Doença de base
Leucemia mieloide aguda	10 (34,48)
Leucemia linfoblástica aguda	9 (31,03)
Leucemia mieloide crônica	4 (13,79)
Síndrome mielodisplásica	3 (10,34)
Anemia aplásica	2 (6,89)
Linfoma não Hodgkin	1 (3,44)
Doador
Aparentado	24 (82,75)
Não aparentado	5 (17,25)
Esquema de condicionamento
Ciclofosfamida + Bussulfano	14 (48,28)
Ciclofosfamida + TBI + ATG	3 (10,34)
Bussulfano + Fludarabina	3 (10,34)
Ciclofosfamida + TBI	3 (10,34)
Ciclofosfamida + Fludarabina	1 (3,45)
Bussulfano + Melfalano	1 (3,45)
Ciclofosfamida	1 (3,45)
Bussulfano + Ciclofosfamida + ATG	1 (3,45)
Fludarabina + Bussulfano + ATG	1 (3,45)
Ciclofosfamida + TBI	1 (3,45)
Profilaxia para DECH
CSA + Metotrexato	26 (89,65)
CSA + Micofenolato de mofetila	2 (6,89)
Imunossupressão sistêmica
PDN	13
CSA	1
Micofenolato de mofetila	1
PDN + CSA	9
PDN + tacrolimo	3

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TBI: irradiação de corpo inteiro; ATG: globulina antitimócito; DECH: doença do enxerto contra hospedeiro; CSA: ciclosporina; PDN: prednisona.

No presente estudo, lesões liquenoides foram o tipo mais frequente de lesão da DECH-c na cavidade oral (134 lesões no total), acometendo principalmente a mucosa oral. Lesões eritematosas e úlceras foram menos frequentes (46 e 34 lesões no total, respectivamente) e o local mais acometido por estes tipos de lesão também foi a mucosa oral. Alguns pacientes apresentaram, concomitantemente, lesões de tipos diferentes e, em alguns casos, em locais diversos (Tabela 2). No vermelhão dos lábios superior e inferior, as lesões liquenoides foram o tipo de lesão mais frequente (71% no total, tabela 2 e tabela 3).

Tabela 2. Distribuições de frequências simples e percentuais relacionadas ao local da lesão.

Local	Lesões liquenoides n (%)	Eritema n (%)	Úlceras n (%)
Mucosa oral esquerda	36 (26,9)	12 (26,1)	7 (20,6)
Mucosa oral direita	31 (23,1)	13 (28,3)	8 (23,5)
Face dorsal da língua	12 (9,0)	1 (2,2)	4 (11,8)
Lado direito da língua	12 (9,0)	5 (10,9)	4 (11,8)
Lado esquerdo da língua	11 (8,2)	2 (4,3)	6 (17,6)
Mucosa do lábio superior	9 (6,7)	1 (2,0)	-
Palato mole	9 (6,7)	7 (15,2)	2 (5,9)
Mucosa do lábio inferior	8 (6,0)	1 (2,2)	1 (2,9)
Palato duro	4 (3,0)	3 (6,5)	-
Face ventral da língua	2 (1,5)	1 (2,2)	2 (5,9)
Total	134	46	34

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Tabela 3. Tipo de lesão no vermelhão dos lábios.

Local	Lesões liquenoides n (%)	Eritema n (%)	Úlceras n (%)
Lábio inferior	12 (54,5)	2 (50,0)	4 (80,0)
Lábio superior	10 (45,5)	2 (50,0)	1 (20,0)
Total	22	4	5

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A análise do tempo de cicatrização da lesão considerou o período entre o primeiro e o último dia de tratamento tópico (quando o paciente apresentou regressão total da lesão). A duração da lesão foi contada em dias. O tempo de cicatrização de cada tipo de lesão, de acordo com os medicamentos usados e suas combinações, não apresentou diferença significativa nas avaliações intragrupo. No entanto, as lesões liquenoides responderam melhor ao tratamento com dexametasona-tacrolimo, e o eritema e as úlceras responderam melhor à dexametasona combinada ao tratamento sistêmico (Tabela 4). As lesões liquenoides tiveram um tempo mediano de cicatrização mais longo (105 dias para a cicatrização total), enquanto as úlceras cicatrizaram mais rapidamente. Não foi possível realizar análise estatística para lesões do vermelhão do lábio superior e inferior devido ao pequeno número de lesões nesses locais em nossos pacientes.

Tabela 4. Comparação intragrupo do tempo de cicatrização (em dias) por tipo de lesão e medicação usada durante o tratamento.

Tipo de lesão e medicação usada	Mediana	Mínimo	Máximo	Valor de p
Lesões liquenoides // Dexametasona + Imunossupressão sistêmica	105	14	539	0,232
Lesões liquenoides // Dexametasona + Tacrolimo + Imunossupressão sistêmica	91	35	427
Lesões liquenoides // Dexametasona	182	84	392
Lesões liquenoides // Dexametasona + Tacrolimo	84	28	252
Lesões liquenoides // Tacrolimo	168	154	182
Eritema // Dexametasona + Imunossupressão sistêmica	42	21	420	0,467
Eritema // Dexametasona + Tacrolimo + Imunossupressão sistêmica	84	21	147
Eritema // Dexametasona	140	7	280
Eritema // Tacrolimo + Imunossupressão sistêmica	-	-	-
Eritema // Dexametasona + Tacrolimo	-	-	-
Eritema // Tacrolimo	-	-	-
Úlceras // Dexametasona + Imunossupressão sistêmica	42	7	287	0,132
Úlceras // Dexametasona + Tacrolimo + Imunossupressão sistêmica	77	63	84	0,132
Úlceras // Dexametasona	21	14	56
Úlceras // Dexametasona + Tacrolimo	*	*	*
Úlceras // Tacrolimo + Imunossupressão sistêmica	*	*	*
Úlceras // Tacrolimo	*	*	*

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* nenhum caso.

Ao comparar as lesões liquenoides com eritema e úlceras, observamos que estas últimas responderam significativamente melhor quando tratadas com dexametasona associada ao tratamento sistêmico (p=0,047 e p=0,012, respectivamente), sem diferença significante entre úlceras e eritema. Quando os pacientes foram tratados com dexametasona combinada com tacrolimo e tratamento sistêmico, o eritema e as úlceras responderam significativamente melhor do que as lesões liquenoides (p=0,009 e p=0,000, respectivamente). Em pacientes que usaram apenas dexametasona, as úlceras responderam significativamente melhor do que as lesões liquenoides (p=0,017) (Tabela 5).

Tabela 5. Tempo de cicatrização nos pacientes que usaram dexametasona e imunossupressão sistêmica; dexametasona, tacrolimo e imunossupressão sistêmica; e dexametasona apenas.

Pacientes que usaram dexametasona e imunossupressão sistêmica

Medidas de posição e medidas de variação	Lesões liquenoides	Eritema	Úlceras	Valor de p
Mediana	105	42	42	0,013*
Mínimo	14	21	7
Máximo	539	420	287

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* nível de significância 5%. Lesões liquenoides versus eritema – p=0,047; Lesões liquenoides versus úlceras – p= 0,012; Eritema versus úlceras – p=0,101 – não significativo.

Pacientes que usaram dexametasona, tacrolimo e imunossupressão sistêmica

Medidas de posição e medidas de variação	Lesões liquenoides	Eritema	Úlceras	Valor de p
Mediana	91	84	77	0,011*
Mínimo	35	21	63
Máximo	427	147	84

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* nível de significância 1%. Lesões liquenoides versus eritema – p=0,009; Lesões liquenoides versus úlceras – p=0,000; Eritema versus úlceras – p=0,106 – não significativo.

Pacientes que fizeram imunossupressão com dexametasona apenas

Medidas de posição e medidas de variação	Lesões liquenoides	Eritema	Úlceras	Valor de p
Mediana	182	140	21	0,042**
Mínimo	84	7	14
Máximo	392	280	56

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** nível de significância 1%. Lesões liquenoides versus eritema – p=0,196 não significativo; Lesões liquenoides versus úlceras – p=0,017; Eritema versus úlceras – p=0,101 – não significativo.

Embora este não tenha sido o objetivo principal do estudo, também coletamos dados de sialometria mediana, que foi de 0,5mL (mínimo=0mL; máximo=0,82mL) no início, e 0,2mL (mínimo=0mL; máximo=1,6mL) no final do tratamento. Observamos hipossalivação em 13% dos pacientes no primeiro exame, e em 30% dos pacientes no último exame. O pH médio da saliva no início e no final do tratamento foi de 6,5 (desvio padrão (DP) =0,56) e 6,9 (DP=0,57), respectivamente. Não encontramos associação entre hipossalivação/pH e resposta ao tratamento de DECH-c oral.

DISCUSSÃO

No presente estudo, observamos que o uso de medicação tópica foi de extrema importância para a obtenção de resposta positiva em todas as lesões, principalmente quando associada ao tratamento sistêmico. Em nosso centro, a dexametasona é usada rotineiramente como medicação tópica de escolha para o tratamento de DECH-c oral, e o tacrolimo é usado como potencializador do tratamento, sozinho ou em combinação com a dexametasona, quando a lesão não apresenta boa resposta à dexametasona sozinha. Em algumas situações, o tacrolimo não foi associado à dexametasona por questões de indisponibilidade, ou quando o paciente não aceitou seu uso. Nenhum dos pacientes do estudo foi submetido a tratamento com fotoferese extracorpórea durante o tratamento para DECH-c oral.

O tratamento da DECH-c oral inclui o uso de corticosteroides, inibidores da calcineurina e analgésicos. Tratamentos com bochecho tópico são amplamente utilizados devido à sua fácil aplicação e eficiência, mas pomadas também são efetivas em lesões isoladas.⁽¹³⁾

A dexametasona demonstrou ser efetiva no tratamento de lesões orais, melhorando consideravelmente a gravidade da lesão, a sensibilidade da mucosa oral e as lesões liquenoides.^(14-16)

Wolff et al.,⁽¹⁶⁾ realizaram uma análise retrospectiva do uso de dexametasona em combinação com medicação antifúngica profilática em 16 pacientes com lesões de DECH-c oral. Desses pacientes, nove apresentaram regressão total das lesões, dois apresentaram regressão parcial e cinco não responderam à medicação.

O tacrolimo tem sido frequentemente usado em pacientes com DECH-c cutâneo, e os resultados demonstram que 72% dos pacientes tratados com este medicamento melhoraram em um curto período de tempo.⁽¹⁷⁾ Embora o tacrolimo não tenha, atualmente, formulação em gel ou pomada, o que dificulta sua aplicação tópica na mucosa úmida, relatos de casos de tratamento tópico de DECH-c oral com a combinação de tacrolimo e corticosteroides demonstram melhora das lesões, e regressão total em até um ano de tratamento.⁽¹⁸⁾

Alguns estudos demonstraram que o uso de tacrolimo tópico como tratamento adjuvante na cavidade oral melhora a qualidade de vida do paciente de forma significativa, e diminui a dor sem alterações sistêmicas ao paciente.⁽⁹⁾ As lesões costumam melhorar quando a dexametasona é combinada com tacrolimo, alcançando regressão total ou estabilizando sem piora.⁽¹¹⁾

Em nosso estudo, os pacientes foram tratados com tacrolimo apenas após falha do tratamento com dexametasona, exceto aqueles com lesões no vermelhão dos lábios. Na análise da mediana do tempo de cicatrização dos pacientes agrupados por tipo de lesão, observamos melhores resultados quando o eritema e as úlceras foram tratados com dexametasona associada ao tratamento sistêmico, e quando as lesões liquenoides foram tratadas com dexametasona e tacrolimo, mas as diferenças observadas não foram significativas. Quando comparamos o tempo de cicatrização mediano entre os diferentes tipos de lesões, observamos que o eritema e as úlceras responderam melhor ao tratamento do que as lesões liquenoides.

Segundo Filipovich et al.,⁽³⁾ os pacientes com DECH-c moderada podem receber apenas tratamento tópico, a menos que a doença acometa três ou mais órgãos ou quando um único órgão apresente um escore de DECH-c ≥2. Isso sugere que, caso o paciente já tenha finalizado um protocolo de medicação sistêmica, o tratamento tópico seria suficiente para tratar as lesões orais e manter a qualidade de vida do paciente, ao mesmo tempo em que traria benefícios locais, sem a necessidade de reiniciar o tratamento sistêmico.

Mawardi et al.,⁽¹¹⁾ estudaram o uso de dexametasona associada ao tacrolimo, mas com duração mais curta do que a deste estudo. Seus achados foram consistentes com os nossos no que tange às lesões eritematosas e liquenoides, e ao alívio da dor.

Outra opção de tratamento para lesões orais é o uso de clobetasol que não foi avaliado neste estudo, mas apresenta resultados positivos semelhantes aos relatados para dexametasona. Noce et al.,⁽¹⁰⁾ relataram que os dois medicamentos apresentaram resultados positivos; porém o clobetasol foi mais eficiente em proporcionar regressão de sintomas e cicatrização das lesões.

Sinais da DECH-c nas glândulas salivares foram vistos com muita frequência em nossos pacientes. Observamos um aumento de 17% na frequência de pacientes com hipossalivação após o início do tratamento, apesar da melhora da DECH-c oral. Esta observação corrobora os resultados observados por Imanguli et al.,⁽¹⁹⁾ que relataram que o comprometimento da mucosa oral e glândulas salivares parecem ser sinais independentes de DECH-c oral.

Nosso estudo teve algumas limitações. A principal delas foi o pequeno número de pacientes incluídos, levando à existência de variáveis de confusão (por exemplo, ausência de alguns tipos de tratamento) durante a análise estatística. Além disso, não foram realizadas avaliações com escalas de dor. Existem poucos estudos avaliando o uso de dexametasona e tacrolimo, a maior parte deles sendo relatos de casos. Portanto, as evidências disponíveis ainda são escassas, o que limita a comparação de nossos resultados, e destaca a necessidade de expandir as investigações sobre o tratamento tópico das lesões da DECH-c oral. A avaliação da cavidade oral do NIH por escores fornece uma visão geral da boca, mas não avalia que tipo de lesão regrediu e o impacto na qualidade de vida. Devemos considerar que as úlceras causam dor e redução da qualidade de vida, ao passo que as lesões liquenoides normalmente não causam dor. Portanto, é importante incluir, na prática clínica, uma avaliação da DECH-c oral que relate a evolução de cada tipo de lesão, e não apenas uma avaliação geral, dependendo de seu impacto na qualidade de vida.

CONCLUSÃO

Concluindo, nosso estudo mostra que as lesões liquenoides requerem mais tempo para cicatrizar do que outros tipos de lesão. Notavelmente, lesões liquenoides tendem a responder melhor ao tratamento com dexametasona associada ao tacrolimo, enquanto o eritema e as úlceras respondem melhor à dexametasona combinada ao tratamento sistêmico.

AGRADECIMENTOS

Os autores agradecem ao Instituto Nacional de Câncer (INCA), Brasil – Divisão de Pesquisa Clínica, pelo apoio durante este trabalho.

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PERMALINK

Treatment of oral chronic graft-versus-host disease: a retrospective cohort study

Gabriela de Assis Ramos

Taísa Domingues Boehmer Leite

Camila Brandão Lobo

Paulo Sérgio da Silva Santos

Maria Claudia Rodrigues Moreira

Héliton Spindola Antunes

ABSTRACT

Objective

Methods

Results

Conclusion

INTRODUCTION

OBJECTIVE

METHODS

Patients

Topical treatment for oral chronic graft-versus-host disease

Systemic treatment for chronic graft-versus-host disease

Assessment of salivary flow and pH

Assessment of oral chronic graft-versus-host disease

Evaluation of tacrolimus serum levels

Statistical analysis

RESULTS

Table 1. Demographic and clinical characteristics.

Table 2. Distributions of simple and percentage frequencies related to the site of lesion.

Table 3. Type of lesion on vermilion of the lips.

Table 4. Intragroup comparison of healing time (in days) by type of lesion and drugs used during treatment.

Table 5. Healing time in patients who used dexamethasone and systemic immunosuppression; dexamethasone, tacrolimus and systemic immunosuppression; and only dexamethasone.

DISCUSSION

CONCLUSION

ACKNOWLEDGMENTS

REFERENCES

Tratamento da doença do enxerto contra hospedeiro crônica oral: um estudo de coorte retrospectivo

Gabriela de Assis Ramos

Taísa Domingues Boehmer Leite

Camila Brandão Lobo

Paulo Sérgio da Silva Santos

Maria Claudia Rodrigues Moreira

Héliton Spindola Antunes

RESUMO

Objetivo

Métodos

Resultados

Conclusão

INTRODUÇÃO

OBJETIVO

MÉTODOS

Pacientes

Tratamento tópico para doença do enxerto contra hospedeiro crônica oral

Tratamento sistêmico para doença do enxerto contra hospedeiro crônica

Avaliação de fluxo e pH da saliva

Avaliação da doença do enxerto contra hospedeiro crônica oral

Avaliação dos níveis séricos de tacrolimo

Análise estatística

RESULTADOS

Tabela 1. Características demográficas e clínicas.

Tabela 2. Distribuições de frequências simples e percentuais relacionadas ao local da lesão.

Tabela 3. Tipo de lesão no vermelhão dos lábios.

Tabela 4. Comparação intragrupo do tempo de cicatrização (em dias) por tipo de lesão e medicação usada durante o tratamento.

Tabela 5. Tempo de cicatrização nos pacientes que usaram dexametasona e imunossupressão sistêmica; dexametasona, tacrolimo e imunossupressão sistêmica; e dexametasona apenas.

DISCUSSÃO

CONCLUSÃO

AGRADECIMENTOS

ACTIONS

PERMALINK

RESOURCES

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