基于24小时动态血压数据识别阻塞性睡眠呼吸暂停综合征研究

Abstract

Sleep apnea causes cardiac arrest, sleep rhythm disorders, nocturnal hypoxia and abnormal blood pressure fluctuations in patients, which eventually lead to nocturnal target organ damage in hypertensive patients. The incidence of obstructive sleep apnea hypopnea syndrome (OSAHS) is extremely high, which seriously affects the physical and mental health of patients. This study attempts to extract features associated with OSAHS from 24-hour ambulatory blood pressure data and identify OSAHS by machine learning models for the differential diagnosis of this disease. The study data were obtained from ambulatory blood pressure examination data of 339 patients collected in outpatient clinics of the Chinese PLA General Hospital from December 2018 to December 2019, including 115 patients with OSAHS diagnosed by polysomnography (PSG) and 224 patients with non-OSAHS. Based on the characteristics of clinical changes of blood pressure in OSAHS patients, feature extraction rules were defined and algorithms were developed to extract features, while logistic regression and lightGBM models were then used to classify and predict the disease. The results showed that the identification accuracy of the lightGBM model trained in this study was 80.0%, precision was 82.9%, recall was 72.5%, and the area under the working characteristic curve (AUC) of the subjects was 0.906. The defined ambulatory blood pressure features could be effectively used for identifying OSAHS. This study provides a new idea and method for OSAHS screening.

引言

阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS）是指患者在睡眠过程中反复出现呼吸暂停和低通气，临床上可表现为打鼾且鼾声不规律，患者自觉憋气甚至反复被憋醒，常伴有夜尿增多、晨起头痛头晕和口咽干燥等一系列症候群。临床上OSAHS诊断的金标准是整夜多导睡眠监测（polysomnography，PSG），尽管PSG监测已在很多三甲医院应用，但因其监测的整夜封闭性和诊断的专业复杂性，相当一部分基层医疗机构并不具备监诊条件，而24 h动态血压监测（ambulatory blood pressure monitoring，ABPM）在一般医院则更为普及。正常人24 h内血压呈“两峰一谷”的节律性波动，即于凌晨3～4时降至最低点后逐渐上升，分别于日间上午8～10时和下午16～18时出现峰值，而后继续缓慢降低直至次日凌晨^[1]。血压的监测数据表明昼夜节律的改变与OSAHS的发生密切相关，异常夜间血压模式的量化参数可能是人群中筛查OSAHS的有效指标^[2]，这提示了OSAHS的预测或许可从监测动态血压中获益^[3]。现已明确高血压合并OSAHS的患者中非杓型血压所占比例较高^[4]，且夜间血压异常是OSAHS患者的特征性表现之一，一项系统评价表明OSAHS的患病率高达3.93%^[5]，而OSAHS可使血压非杓型改变的可能性至少提升1.5倍，这大大增加了患者靶器官损害的风险^[6]。综上，研发出一项基于24小时动态血压从而便于基层医院推广和应用的、可媲美PSG监测效能的OSAHS早期筛查手段具有重要意义。

近年来，有关动态血压的分析研究通常集中在血压曲线整体趋势和晨峰血压变化上。两项研究用等效梯形积分的方法分别计算收缩压（systolic blood pressure，SBP）、舒张压（diastolic blood pressure，DBP）曲线与时间轴之间的面积，两者的差值具有比传统血压负荷更宽的线性范围，能更加准确地反映高血压严重程度^[7-8]。另两项研究关注动态血压变化的晨峰特点，OSAHS患者比其他患者更早出现血压晨峰^[9-10]。一些学者更关注获取动态血压曲线整体趋势信息，如Kelley等^[11]提出用余弦变换模型对动态血压趋势进行分析；van Rijn-Bikker等^[12]利用非线性混合效应模型分析动态血压趋势；而Madden等^[13]则利用随机效应多分量余弦模型对动态血压趋势和晨峰斜率进行分析。上述研究针对动态血压整体趋势信息进行分析，无法有效捕捉和分析OSAHS所引起的血压变化特征。

一些研究也使用动态血压特征进行OSAHS的筛查识别，Torres等^[14]使用ABPM数据获得的分类模型为OSAHS的早期筛查提供了一定的手段。由于动态血压时间序列没有明显的趋势和短暂的季节性^[15]，目前尚没有较为统一和成熟的定量分析动态血压数据的方法，我们发现以往的方法多考虑曲线拟合的规律性，通过拟合趋势的方法寻找其中隐含的信息，并不能很好地反映OSAHS导致的血压变化特点。我们认为在动态血压特征提取方面应充分考虑OSAHS的临床特点，针对性地提取相应表征变化模式的参数可能有助于OSAHS准确筛查。本研究首先由睡眠医学专家针对OSAHS的血压变化模式制定特征提取的规则，再由工程技术人员设计开发算法提取那些真实反映疾病变化的特征，使用统计分析和机器学习模型分析数据，最后在真实世界数据集上验证模型性能。

1. 材料与方法

1.1. 数据采集与预处理

本研究所使用的实验数据集来自2018年12月至2019年12月到解放军总医院睡眠门诊就诊的339例患者，其中经PSG确诊的OSAHS患者115例，非OSAHS患者224例。使用的动态血压数据由动态血压记录仪导出，原始数据存储为十六进制，从仪器导出后经十进制转换得到动态收缩压、舒张压以及心率数据，同时我们基于收缩压和舒张压导出了平均动脉压和脉压（pulse pressure，PP）。数据的采样间隔是白天（8:00—22:00）每20 min采集一个值，夜间（22:00—次日6:00）每30 min采集一个值。所有数据均由检查医师手动标注剔除异常值。表1给出该数据集的人群基线信息。

表 1. Baseline characteristics of patients enrolled in the study.

纳入研究的患者基线特征

指标	非OSAHS组 （n = 224）	OSAHS组 （n = 115）	P值
注：表中括号数据为（Q1，Q3），Q1为第一四分位数，Q3为第三四分位数
性别，n（%）			0.006
男	132（58.9）	86（74.8）
女	92（41.1）	29（25.2）
年龄/岁	52（40.0，60.0）	48（36.5，58.0）	0.081

1.2. 特征提取

1.2.1. 动态血压报告特征

24 h动态血压是临床筛查血压异常疾病的主要手段，已经成为高血压病诊断体系中不可或缺的一环，由此获取的标准化动态血压报告已得到临床医生广泛认可。尽管其在高血压分级、分型中的作用较为明显，但在其他疾病筛查中的应用研究较少，本研究拟纳入已经用于临床诊断的报告特征作为模型特征的补充，以提高筛查模型的准确性。

1.2.2. 新特征提取规则

为进一步挖掘利用24 h动态血压数据，本文提出的方法以 表示动态血压曲线函数，血压值单位为mm Hg，时间单位为h，入睡时间记作 ，对应血压值 为“夜间血压基线”；次日晨峰时间记作 ，对应血压值 为“晨峰血压基线”。血压上升的有效阈值记作 ，血压下降的有效阈值记作 。王琳等^[16]研究发现，55岁以上的OSAHS患者夜间血压会上升（22.33±9.57）mm Hg，而55岁以下的OSAHS患者夜间血压会上升（16.31 ± 2.96）mm Hg，95%置信区间分别为（3.57，41.09）mm Hg和（10.51，22.11）mm Hg，这里我们设定血压波动阈值超过10 mm Hg有临床意义。该方法使用前应先确定入睡（晨醒）时间和基线血压，推荐的方法是由患者填写睡眠登记表记录入睡和晨醒时间；在相应记录不完整的情况下可由专业医生判读ABPM曲线，标定基线值；若上述两项均未实现，可将ABPM监测设备指定的入睡时间（22:00）、晨醒时间（定为5:00）作为基线时间。区分夜间血压先上升、夜间血压先下降和晨峰血压三类定义特征提取的规则，涵盖时间、幅度、变化率、面积、波动计数等在内的5种20个指标，实际使用时可按需对收缩压、舒张压以及脉压等分别进行计算。后文中，图1为血压上升情形计算指标示意图；图2为血压下降情形计算指标示意图。

图 1.

Diagram for calculating indicators of blood pressure rise

血压上升情形指标计算示意图

图 2.

Diagram of calculating indicators of blood pressure drop

血压下降情形指标计算示意图

1.2.3. 夜间血压先上升的情形

（1）夜间血压上升有效高度：第1个高于基线血压的值，图1中表示为：

有效的 应满足条件 ；其对应的时间点记作 。

（2）夜间血压上升最大高度 ：夜间血压超过基线的最大值，即：

（3）夜间血压上升持续时间 ：从基线上升至 所用的时间，即：

（4）夜间血压上升斜率 ：上升高度 与上升持续时间 的比值，即：

（5）夜间血压波动频次 ：基线以上血压值个数，即图1中紫色箭头所示点的个数。

（6）夜间血压基线上面积 ：即图1中红色阴影部分面积，表示血压增高的程度，其值等于血压曲线 部分在该段时间内的积分，即：

其中 和 需通过插值的方法求得。

1.2.4. 夜间血压先下降的情形

（1）夜间血压下降有效高度 ：第1个低于基线血压的值，图2中 表示为：

有效的 应满足条件 ；其对应的时间点记作 。

（2）夜间血压下降最大深度 ：夜间血压低于基线最大值，即：

（3）夜间血压下降持续时间 ：从基线下降至 所用的时间，即：

（4）夜间血压下降斜率 ：下降高度 与上升持续时间 比值的相反数，即：

（5）夜间血压二次上升持续时间 ：从 上升至 所用的时间，其中 ，即：

（6）夜间血压二次上升斜率 ：上升高度 或小于 的某个 与上升持续时间 的比值，即：

（7）夜间血压波动频次 ：第1个有效下降 点作为临时基线，临时基线以上且高于 血压值的个数，即图2中紫色箭头所示点的个数。

（8）夜间血压基线下面积 ：即图2中绿色阴影部分面积，表示血压降低的程度，其值等于血压曲线 部分在该段时间内的积分，即：

其中 和 需通过插值的方法求得。

1.2.5. 晨峰血压变化的情况（如图1所示）

（1）晨峰血压上升最大高度 ：晨峰血压超过基线的最大值，即：

其对应的时间点记作 。

（2）晨峰血压上升持续时间 ：从基线上升至 所用的时间，即：

（3）晨峰血压上升斜率 ：上升高度 与上升持续时间 的比值，即：

（4）晨峰血压下降持续时间 ：从 降至基线或某个 所用的时间，即：

图2中 ， 需插值求得。

（5）晨峰血压下降斜率 ：下降高度 与下降持续时间 比值的相反数，即：

（6）晨峰血压基线上面积 ：图1中 时间以后红色阴影部分面积，表示血压增高的程度，其值等于血压曲线 部分在该段时间内的积分，即：

其中 需通过插值的方法求得。

1.3. 统计分析

统计分析使用SPSS 26.0软件。正态计量数据使用 表示，非正态数据使用Md（IQR）表示；使用Kolmogorov-Smirnov法对数据进行正态性检验，采用Levene法进行方差齐性检验；满足正态方差齐的连续数据比较使用两独立样本t检验，偏态连续数据使用曼惠特尼-U检验，计数数据使用卡方或费舍尔精确概率法（理论频数小于5的方格超过总数的20%时）检验。

1.4. 建模分析

以非OSAHS组为负样本组，OSAHS组为正样本组，使用二分类逻辑回归模型（logistic regression，LR）作为基准模型，同时选取支持向量机（support vector machine，SVM）、轻型梯度提升机（light gradient boosting machine，lightGBM）、极限梯度提升机（extreme gradient boosting，XGBoost）等机器学习模型进行研究。数据集按照4∶1的比例划分训练集和测试集，即：数据的80%作为训练集（其中再取25%作验证集，用于训练时调整模型的超参数）；20%作为测试集，用于测试模型对未知数据的泛化能力。模型训练时采用5折交叉验证，采用网格化搜索的方式进行超参数调整；模型的评估采用准确率（accuracy）、精确率（precision）、召回率（recall）、F1-score以及受试者操作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线下面积（area under curve，AUC）、精确率-召回率曲线（PR曲线）下面积（area under precision-recall curve，AP）衡量。

2. 结果

如表2所示，现有动态血压报告特征方面，相比非OSAHS组，OSAHS组的日间平均舒张压、夜间平均收缩压和夜间最小收缩压显著增加，且24小时收缩压负荷更大，夜间收缩压下降率更小，提示OSAHS患者的夜间血压不下降且收缩压表现更明显，OSAHS导致的不利影响可能是白天舒张压增高的重要原因。本文提出的特征方面，OSAHS组的二次血压上升斜率更大，其收缩压晨峰较非OSAHS组更晚且时间分布更分散，平均压下降持续时间更短，提示OSAHS组血压波动更为剧烈。

表 2. Comparison of ambulatory blood pressure features between groups.

动态血压特征组间差异比较

特征参数	非OSAHS组(n=224）	OSAHS组(n=115）	P值
注：#代表正态方差齐的连续数据用独立样本t检验；*表示非正态数据的曼惠特尼-U检验；表中括号内数据为（Q1，Q3），Q1为第一四分位数，Q3为第三四分位数
报告特征
日均舒张压/mm Hg	77.8（71.2，85.0）	82.3（74.2，88.1）	0.004*
夜均收缩压/mm Hg	114.0（105.7，122.8）	123.4（114.0，133.7）	< 0.001*
日间脉压差/mm Hg	47.7（42.5，54.9）	46.5（41.3，53.1）	0.199*
24 h最大收缩压/mm Hg	156.5（144.8，173.0）	156.0（145.5，167.5）	0.977*
夜间最小收缩压/mm Hg	97.0（90.0，106.0）	106.0（98.0，116.0）	< 0.001*
24 h心率SD/（次·分−1）	9.6（7.9，12.0）	10.0（8.5，11.8）	0.374*
日间心率SD/（次·分−1）	8.3（6.7，10.2）	8.0（6.6，9.9）	0.383*
夜间收缩压下降率	0.1（0.1，0.2）	0.0（0.0，0.1）	< 0.001*
24 h收缩压CV	0.1±0.0	0.1±0.0	< 0.001#
夜间收缩压负荷	0.3（0.1，0.6）	0.6(0.3，0.9）	< 0.001*
本文提出的特征
夜间收缩压K2斜率/(mmHg·h−1）	1.7（0.7，7.4）	1.7（1.7，12.8）	0.003*
夜间舒张压下降最大深度/mm Hg	17.0（− 25.0，− 8.0）	− 15.0（− 23.0，− 8.5）	0.283*
夜间平均压上面积/(mmHg·h）	3.8（0.0，21.6）	7.3（0.0，25.3）	0.517*
收缩压晨峰启动时刻/h	7.0（6.8，7.0）	7.2（6.8，8.2）	< 0.001*
早晨平均压下降时间/h	1.0（0.4，2.5）	0.4（0.0，1.0）	< 0.001*

构建二分类logistic回归模型时，在不包含性别、年龄、患合并症等条件下将特征进行标准化，使用递归特征消除（recursive feature elimination，RFE）的方式选择特征，分类器选用LR模型，参数采用默认设置；接着使用lightGBM模型进行特征重要性排序，以此选择最佳特征及其重要性得分，如图3所示。

图 3.

Rank of feature importance calculated by lightGBM model

lightGBM模型计算的特征重要性排序

将选择的特征分别输入LR、SVM、XGBoost以及light GBM模型中进行训练和测试，模型评估指标如表3和图4所示。我们的lightGBM模型依靠单纯动态血压数据在训练集上对OSAHS识别预测准确率可以达到88.2%，精确率为78.5%，召回率为82.7%，F1得分0.805，AUC为0.945；在测试集上预测准确率可以达到80.0%，精确率为82.9%，召回率为72.5%，F1得分0.773，AUC 0.906，高于以往文献中包含血压特征的研究，他们的模型AUC分别为0.747^[14]和0.804^[17]。

表 3. Performance of the four models on training set and test set respectively.

四种模型分别在训练集和测试集上的性能

分类器	准确率	精确率	召回率	F1得分	AUC
训练集结果
LR	0.807	0.648	0.760	0.699	0.904
SVM	0.843	0.727	0.747	0.737	0.891
LightGBM	0.882	0.785	0.827	0.805	0.945
XGBoost	0.898	0.836	0.813	0.824	0.959
测试集结果
LR	0.765	0.813	0.650	0.722	0.851
SVM	0.776	0.862	0.625	0.725	0.857
lightGBM	0.800	0.829	0.725	0.773	0.906
XGBoost	0.776	0.800	0.700	0.747	0.889

图 4.

ROC and PR curves of the four models on the training set and test set respectively

四个模型分别在训练集和测试集上的ROC、PR曲线

3. 讨论和结论

本研究的结果表明，24小时动态血压诊断报告中现有的特征如夜间收缩压^[18-19]、夜间舒张压^[20-21]、血压节律^[18,22]、血压负荷^[19,23-24]与以往研究结果一致，而我们提出的夜间血压上升斜率、夜间血压波动^[25]次数以及晨峰^[26]血压启动时刻等特征同样具有统计学意义，夜间收缩压和24小时舒张压在OSAHS患者血压变化中更为突出，我们新定义的斜率、面积、持续时间等特征在表征OSAHS患者时也取得显著效果。动态血压数据因其不等间隔和稀疏的原因，除用于高血压分型的鉴别诊断外，较少用于其他疾病的筛查。尽管如此，本研究依旧认为OSAHS的呼吸暂停导致的血压变化在临床上是非常有用的，特别是OSAHS合并高血压患者，血压对睡眠呼吸暂停发作的表征有其独特意义。虽然以前的研究也取得一些好的结果，STOP-Bang问卷引入AMBP变量后可较好地识别中-重度OSAHS患者^[27]，但该方法对轻度OSAHS的识别较为困难；苗晓东等^[28]使用ABPM常规特征筛查了OSAHS，但模型整体性能还有提升空间；Torres等^[14]使用ABPM监测的4个变量获得的模型AUC为0.736，他们的特征仅为报告特征，缺乏针对性。一些作者认为ABPM检查预测OSAHS时敏感性较低，准确性中等^[29]，事实上研究的结果还显示出了较低的特异性^[28]。针对上述研究存在的不足，我们研究的思路是针对疾病特点设计和制定特征规则，从而使特征能够更加准确地反映OSAHS患者血压变化特点。本研究提取了基于规则的5类20个特征用于建模，所训练的lightGBM模型在测试集上的识别准确率为80.0%，精确率为82.9%，召回率为72.5%，AUC为0.906，所定义的动态血压特征和训练的分类器能够用于OSAHS的有效检测。

血压数据的稀疏性也是它不同于连续生理信号的地方，进而导致了本研究具有一定的局限性。一是不同个体血压测量的间隔、起始点以及入睡觉醒时间不同都会影响本研究给出的结果，因此，在现实临床场景中应用时应该要求被检测的患者记录入睡、觉醒时间，以便本文算法更准确地评估。二是不同的数据采样间隔导致我们定义的一些时间参数，如晨峰启动时刻、晨峰上升时间等会发生误差，进而由此计算的斜率等参数也会存在一定的误差。因此，应用本文的算法和模型时应尽可能确保血压采集的间隔更短，推荐合理的血压采样间隔使用20～30 min。三是袖带机械性充放气对受试者睡眠质量的影响可能会对模型造成干扰。于佳岚等^[30]认为动态血压检查过程可影响老年高血压患者夜间睡眠质量从而造成患者血压参数的变化，这可能会导致模型的假阳性率升高；也有研究认为动态血压监测对患者睡眠质量无明显影响^[31]，这时的模型基本上是准确的。

本研究根据OSAHS患者血压变化特点，定义了针对OSAHS的动态血压特征提取规则，开发了相应的特征提取算法，使用这些特征训练了用于OSAHS筛查的机器学习模型，建立了单纯运用动态血压特征的OSAHS早期筛查模型，我们建立的lightGBM模型在训练集和测试集上分别取得了0.945和0.906的AUC值，测试集上的识别准确率为80.0%。本研究为OSAHS筛查提供了一种新的思路和方法，为OSAHS患者夜间血压变化提供了量化评估手段，有望在OSAHS筛查中发挥重要作用。未来的研究应着重在动态血压睡眠监测中建立较为统一的范式，对使用动态血压监测筛查OSAHS的医疗行为制定科学规范，控制患者个体间差异使其最小化，进一步提高动态血压筛查的精准度，有利于在临床诊疗中的推广应用。此外，尽管本研究取得了较好的结果，但模型的性能还需进行严格的外部验证，一些新的特征挖掘和模型开发研究仍然很有必要，我们的研究将进一步聚焦临床问题展开工作。本研究提出的基于24小时动态血压识别OSAHS的方法具有新颖性，可作为在PSG确诊前的初筛手段，提高OSAHS患者的早期诊断率，为疾病的早期干预提供有力支撑。

重要声明

利益冲突声明：本文全体作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献声明：张健负责本研究算法设计和开发工作，处理分析数据以及撰写文章；任皎洁博士负责研究设计和数据收集整理、结果解读解释相关工作；两位作者对本文具有同等贡献。孙书臣指导了研究设计、特征提取规则拟定和结果临床解释工作。张政波指导了算法设计开发、数据处理和建模分析工作。

伦理声明：本研究经解放军总医院伦理审查委员会批准（批准编号为：S2018-095-01）。

Funding Statement

国家自然科学基金面上项目（62171471）；北京市科委医药协同科技创新研究（Z181100001918023）；解放军总医院大数据研发项目（2018MBD-009）

The National Natural Science Foundation of China; Beijing Municipal Science and Technology; Chinese PLA General Hospital