合并喉气道病变的CHARGE综合征人工耳蜗植入

Abstract

Objective

To evaluate the clinical efficacy of surgical intervention for laryngeal airway lesions with concurrent cochlear implantation in CHARGE syndrome concomitant laryngeal airway lesions, and provide clinical data for cochlear implantation in children with CHARGE syndrome concomitant laryngeal airway lesions.

Methods

The medical records of five cases diagnosed with CHARGE syndrome were retrospectively reviewed, two of them treated with surgical intervention for laryngeal airway lesions and concurrent cochlear implantation. One child treated with balloon dilatation of laryngeal stenosis and Cochlear implant, and another case received with modified supraglottoplasty for laryngeal malacia and Cochlear implant.

Results

Two cases of CHARGE syndrome concomitant laryngeal airway disease, who underwent Cochlear implant and concurrent surgical intervention, recovered well after treatment. The remining three cases treated with Cochlear implant, who previously received deformity-correction surgery. All of the five cases presented with CHD7 mutation.

Conclusion

Cochlear implant concurrent with surgical intervention of laryngeal airway lesions for the treatment of CHARGE syndrome concomitant laryngeal airway disease was safe and efficient, which could be a treatment option for children in this situation.

CHARGE综合征是一种罕见的、通常散发的常染色体显性遗传性疾病。8号染色体上的CHD7基因突变是导致CHARGE综合征的主要原因^[1-2]。CHARGE综合征常常表现为眼组织病变、心脏病变、后鼻孔闭锁、生长发育迟缓、生殖系统发育不良和耳部异常(半规管发育不良、耳聋)等多系统病变^[3]，其中极重度感音神经性聋的患儿需行人工耳蜗植入手术，但对于合并喉气道病变的患儿，其中部分患儿为困难气道，手术和麻醉插管风险大大增加。目前国内外研究缺乏有关CHARGE综合征患儿同时接受喉气道病变外科手术干预和人工耳蜗植入手术的病例报道。现回顾2016-2021年我院收治的5例CHARGE综合征患儿，其中2例患儿为同期行喉气道病变外科干预和人工耳蜗植入手术治疗，临床效果满意，现对其临床表现以及诊治进行总结，并进行文献复习。

1. 资料与方法

1.1. 临床资料

表 1总结了5例患儿的临床和基因特征。依据Verloes在2005年提出的CHARGE综合征诊断标准，其主要标准包括3个：①眼组织病变；②后鼻孔闭锁；③半规管发育不良；次要标准包含5个：①后脑功能不良；②下丘脑垂体功能异常；③耳部畸形；④纵隔器官畸形(心脏和食管)；⑤智力低下。然而，2006年Blake等^[4]报道CHARGE综合征后鼻孔闭锁并不常见，同时患者中发现唇腭裂，因此添加了唇腭裂作为缺乏后鼻孔闭锁时的另一种可以用来诊断的因素，因此在本研究中，将后鼻孔闭锁或唇腭裂合并作为CHARGE综合征的一个主要诊断标准。根据这一新的诊断标准结果，5例患儿中3例符合CHARGE综合征3个主要诊断标准；2例符合CHARGE综合征2个主要标准和2个次要标准。因此，5例患儿可诊断为典型的CHARGE综合征。同时，本研究5例患儿进行了基因突变检测，结果均伴有CHD7的基因突变。5例患儿影像学和听力检查结果见表 2。

表 1.

5例患儿的临床和基因特征

指标	例1	例2	例3	例4	例5	临床特征发生率/%
						本研究	文献报道
性别	男	女	女	女	男
年龄	3岁2月龄	1岁4月龄	2岁2月龄	1岁11月龄	18月龄
主要诊断标准
眼部缺陷	视网膜缺损	脉络膜缺损	脉络膜缺失	单侧小眼畸形	单侧小眼畸形	100.0	80.0~90.0
后鼻孔闭锁或唇腭裂	无	无	不完全腭裂	不完全腭裂	双后鼻孔闭锁	60.0	80.0~100.0
半规管发育不良	双侧半规管未显示	双侧半规管未显示	双侧半规管未显示	双侧半规管、前庭发育畸形	双侧半规管发育不良	100.0	80.0~100.0[5]
次要诊断标准
纵隔器官畸形	动脉导管未闭	动脉导管未闭	动脉导管未闭	动脉导管未闭	无	80.0	75.0~85.0
耳部异常	双耳极重度聋	双耳极重度聋	双耳极重度聋，右侧耳郭畸形	外耳郭畸形，双耳极重度聋	右外耳郭畸形，双耳极重度聋	100.0	80.0~100.0
脑神经功能不全	无	无	无	无	无	0
智力迟缓/发育迟缓	生长发育迟缓	喂养困难，生长发育迟缓	生长发育迟缓	生长发育迟缓	生长发育迟缓	100.0	80.0~100.0
下丘脑-垂体功能不全	无	无	无	无	无	0
其他合并疾病	脊柱侧弯；隐匿性阴茎；后天性喉气管狭窄	马蹄足；先天性喉软化症Ⅱ型	先天性足内翻	先天性喉软化症；小下颌畸形	先天性喉软化；先天性单肾缺如	100.0
CHD7基因突变	有	有	有	有	有	100.0	60.0~70.0

表 2.

5例患儿听力和影像学检查结果

指标	例1	例2	例3	例4	例5
听力学检查
声导抗鼓室图	双耳A型	左耳A型，右耳C型	双耳A型	双耳B型	双耳C型
DPOAE	双耳各频率未引出	双耳各频率未引出	双耳各频率未引出	双耳各频率未引出	双耳各频率未引出
ABR Ⅴ波反应阀	双耳>97 dB nHL	双耳>90 dB nHL	右耳>97 dB nHL左耳>90 dB nHL	双耳>97 dB nHL	双耳>97 dB nHL
ASSR/dB nHL(0.5 kHz/1 kHz/2 kHz/4 kHz)	左: 90/85/100/100；右: 110/110/100/80	左: 80/110/90/100；右: 80/110/110/90	左: 110/120/110/120；右: 120/120/110/100	左: 80/110/110/110；右: 90/100/100/90	左: 90/100/120/100；右: 100/100/120/100
影像学检查
颞骨CT	双侧半规管未显示，乳突板障型	双侧半规管未显示，双侧前庭导水管扩大	双侧半规管未显示，中耳发育不良，右耳窝顶中圈分隔欠佳	双侧半规管、前庭发育畸形	双侧半规管发育不良，颅面骨发育畸形
内听道MRI	半规管未显示，听神经可见	半规管异常，双前庭导水管扩大	右耳蜗顶中圈融合，蜗神经孔略窄	半规管发育不良，前庭听神经细	半规管显示不佳，听神经细
颅脑MRI	双侧侧脑室扩大	颅内未见明显异常	幕上脑室轻度扩大，局部髓鞘化异常可能	两侧脑室后脚少许异常信号	双侧侧脑室旁异常信号影

1.2. 方法

5例患儿均在全身麻醉气管插管下完成人工耳蜗植入术，最小植入年龄为16月龄，最大植入年龄为3岁2月龄。例1于3岁2月龄同期行喉狭窄球囊扩张术+左侧人工耳蜗植入术，植入体型号为MED-EL CONCERTO，处理器型号为OpusXs；例2于16月龄同期行声门上成形术+右侧人工耳蜗植入术，植入体型号为Cochlear，处理器型号为α512；例3于2岁2月龄行双侧人工耳蜗植入术，植入体型号为Cochlear，处理器型号为α512；例4和例5分别在腭裂和后鼻孔闭锁痊愈、进食和呼吸明显改善后半年完成双侧人工耳蜗植入术，植入体型号为Cochlear，处理器型号为α422。

2. 结果

例1患儿术后3个月随访，呼吸平稳，无明显喘鸣以及吸凹，术后1个月开机后予以语言康复训练，目前对周围环境声音可察觉，主动发声仍为无意义音节。例2患儿术后1个月随访，呼吸平稳，无明显吸凹，仍有少许喘鸣音，活动加剧或剧烈大哭时患儿无缺氧表现。开机后予以每周1次的语言康复训练。术后8个月随访，患儿喉喘鸣症状完全消失，生长发育正常，对周围环境声音可察觉，可发“妈妈”“爸爸”等简单词汇。术后8个月再次予以对侧人工耳蜗植入术(图 1)。例3、4、5患儿术后1个月均顺利开机，并予以相应语言康复训练。

图 1.

例2患儿对侧人工耳蜗植入术后颞骨CT成像；    图 2    例1患儿喉狭窄球囊扩张术前后变化    2a：声门下狭窄(球囊扩张前)，Myer-Cotton分型Ⅱ型；2b：声门下狭窄(球囊扩张后)；    图 3    例1患儿术后X片成像；    图 4    例2患儿喉软化声门成形术前后变化    4a：喉软化症Ⅱ型：杓会厌皱襞短缩；4b：射频消融短缩的杓会厌皱襞和会厌外侧缘。

3. 典型病例报告

例 1  男，3岁2月龄，患儿因“动脉导管未闭”外院行“动脉导管结扎术”，术后带麻醉插管入ICU 1周，拔管后出现喉喘鸣以及吸凹。患儿体重偏轻，生长发育以及大运动发育迟缓。在我院全身麻醉下行喉狭窄球囊扩张术+左侧人工耳蜗植入术。患儿全身麻醉成功后可视喉镜挑起会厌，见声门下狭窄占50%(Myer-Cotton分型Ⅱ型)^[6]，以8号球囊扩张管，0.6 MPa反复扩张3次，每次持续1 min，退出球囊管，之后顺利插入4.5号气管插管，予以呼吸机辅助通气(图 2)。之后予以左侧人工耳蜗植入手术，植入体型号为MED-EL CONCERTO，处理器型号为OpusXs。术中监测声阻抗正常，3、4、15号电极波形未引出，其余电极均引出反应。术后颞骨CT检查，可见人工耳蜗电极均植入耳蜗内，见图 3。

例 2  男，1岁4月龄，患儿在我院全身麻醉下行声门上成形术+右侧人工耳蜗植入术。全身麻醉成功后可见双侧杓会厌劈短缩，声门暴露不佳，予以改良声门上成形术。我科对于声门上成形术，目前采用低温等离子射频消融技术。首先患儿采用气管内插管全身麻醉。支撑喉镜下暴露手术区域，并在显微镜下行射频下改良声门上成形术^[7]。后予以右侧人工耳蜗植入手术，植入体型号为Cochlear，处理器型号为α512。术中监测声阻抗正常，1、11和22号电极均引出反应。术后患儿带麻醉插管入SICU，予以气管插管支撑，呼吸机辅助通气，5 d后顺利拔除气管插管返回普通病房。术后X片成像检查，可见人工耳蜗电极均植入耳蜗内。

4. 讨论

CHARGE综合征是一种可累及多系统的先天性罕见常染色体显性遗传病，此类患儿常常伴发眼组织病变、心脏病变、后鼻孔闭锁、生长发育迟缓、生殖系统发育不良和耳部异常(半规管发育不良、耳聋)等。2006年Blake等^[4]研究结果显示CHARGE综合征患儿的后鼻孔闭锁症状并不常见，同时发现伴发唇腭裂的症状常见，因此添加了唇腭裂作为缺乏后鼻孔闭锁症状时的另一种主要表现。尽管CHARGE综合征诊断标准几经补充完善，但由于其具有临床表现多样、病情轻重程度不等、异质性强等特点，漏诊误诊十分常见。近年来研究表明，CHD7基因突变是发生CHARGE综合征的主要原因，基因分析有助于提高CHARGE综合征患者的检出率^{[5, 8]}。我科依据临床症状诊断和基因检测确诊5例CHARGE综合征，并对极重度感音神经性聋合并喉气道病变的患儿同期行喉气道外科干预加人工耳蜗植入术。

CHARGE综合征患儿常多种病变同时存在，其中喉气管狭窄的原因可分为先天性和后天性两类。先天性喉气道病变的原因主要为先天性喉软化症，需行手术干预的先天性喉软化症患儿通常伴有不同程度的喘鸣和缺氧症状，同时混合型喉软化患儿喉口较窄，使得此类患儿生长发育迟缓^[9]，由于极重度感音神经性聋的原因，缺乏听觉刺激，会使其整体生长发育落后。例2患儿为先天性喉软化症Ⅱ型，由于持续慢性缺氧导致患儿生长发育迟缓，我院采用低温等离子射频消融术行改良声门上成形术，术中低温等离子射频消融短缩的杓会厌皱襞及少许会厌外侧缘，使得会厌与劈裂分离扩大喉入口(图 4)。但由于此技术可使术腔黏膜肿胀，术后持续插管撑开会厌和披裂，可以避免杓会厌皱襞的再次粘连，目前我院的平均术后插管时间为5 d^[7]。

后天性喉气管狭窄主要是由于各种原因所致的喉气管慢性瘢痕形成所引起的狭窄，其中医源性、机械性损伤最为常见^[10]。例1患儿在3月龄行动脉导管结扎术，不排除气管插管所致后天性声门下狭窄。5例CHARGE综合征患儿中有4例患儿均有动脉导管未闭，均在术后1~3个月进行了动脉导管结扎术。心脏畸形可见于75%~80%的CHARGE综合征患者，并且通常心脏病变较为复杂。常见的心脏畸形主要有法洛四联症、室间隔膜部缺损、主动脉畸形等^[11]。有文献报道，先天性心脏病的儿童合并气道异常比率高达42.4%，尽管合并气道异常类型多样，但喉气管狭窄的发生概率较高，而且可能出现声门上、声门下或下气道等不同部位的狭窄^[12]。另一项来自波士顿儿童医院的研究回顾了2012—2018年9495例先天性心脏病合并气道异常综合征的患儿，结果显示16.7%的患儿至少合并1种基因突变综合征，最常见的合并综合征分别为：唐氏综合征、22q11.2微缺失综合征以及CHARGE综合征^[13]。因此，由于心脏病变作为CHARGE综合征的诊断标准之一，使得CHARGE综合征患儿往往同时合并喉气管狭窄。

国内文献报道有气管插管病史的婴儿中声门下狭窄发生率为0.9%~2.0%^[14]。目前国内对于喉气管狭窄的干预主要以外科手术为主，包括内镜下手术、开放性喉气管重建术、喉气管断端吻合术等，目的在于扩大原本喉气管狭窄部位，避免行气管切开术，或对于已行气管切开术的患儿能够尽早拔管，回复正常生活。其中球囊扩张主要应用于声门下狭窄的治疗，对于Myer-Cotton分度Ⅰ、Ⅱ度，以及作为喉气管成型手术后再狭窄的辅助治疗，临床意义重大。球囊扩张治疗儿童喉气管狭窄于1991年由Hebra等^[15]首次报道。在内镜直视下将带气囊的导管送至狭窄部位，使气囊充气，用气囊的膨胀力量将狭窄处瘢痕撑裂而使管腔扩大，由于球囊扩张导管是在狭窄部位呈放射状扩张，不会撕裂正常部位黏膜，压力可控并能保持一定时间，使治疗效果有较大提高。上述两类内镜下喉气管狭窄的外科干预均未对患儿造成新的损伤，本研究例1患儿完成气道扩张后顺利完成人工耳蜗植入，术后顺利拔管，患儿呼吸平稳；例2患儿完成改良声门上成形术后予以人工耳蜗植入术，5 d后予以拔出气管插管并拆除耳包换药，术后无明显并发症。在手术后1、3个月的常规随访中予以纤维喉镜检查，疗效稳定，喉部未发生再次缩窄表现，同时在术后3个月例2患儿已对周围环境声音可察觉伴主动发无意义音节。因此，无论先天或后天因素所致的喉狭窄病变合并极重度感音神经性聋患儿，若生长发育明显落后同龄儿童，气道和全身情况评估能够耐受四级手术和麻醉常规风险，即可同期手术干预，尽管会延长单次手术时间，但减少了再次气管插管对于喉气管慢性瘢痕形成的刺激因素，解决喉狭窄问题的同时，规避困难气道麻醉插管，缩短治疗时间，减少再次手术麻醉风险，同时又能让患儿在允许的最佳时期获得听力，促进言语功能发展，提高整体生活质量。

很多CHARGE综合征的患儿同时伴有极重度感音神经性聋，从麻醉时间上人工耳蜗植入是仅次于动脉导管未闭的手术，也是一个能够有效提高生活质量的外科干预。对于后天性喉狭窄病变的患儿，气管插管是喉气管慢性瘢痕形成的一个重要刺激因素。因此喉气道病变外科干预同期人工耳蜗植入手术，尽管会延长单次手术时间，但从术后1个月常规的复诊来看，例1和例2患儿在解决呼吸喘鸣和吸凹的同时，又能够完成人工耳蜗的开机，使得患儿尽早获得言语刺激，促进大脑发育，CHARGE综合征患儿的整体发育提高。而分期手术治疗导致患儿多次麻醉暴露，影响患儿的生长发育。MASK(Mayo Anesthesia Safety in kids)队列研究指出5~19岁期间学习障碍的风险增加与4岁前多次麻醉暴露有关^[16]。Yan等^[17]的研究也证实，较短时间内≥3次的全身麻醉对婴儿神经发育具有潜在的负面影响。

对于极重度感音神经性聋的CHARGE患儿，人工耳蜗植入手术是最有效的治疗手段。国内《人工耳蜗植入工作指南(2013)修订解读》推荐人工耳蜗最佳植入年龄应小于12个月，但有研究显示小于12个月且伴随其他系统疾患的患儿，行手术治疗的麻醉并发症发生率明显高于12个月以上的儿童^[18]。CHARGE综合征中的极重度感音神经性聋患儿伴随的多系统病变，常常使得其生长发育较正常儿童迟缓。本研究中2例患儿均存在不同程度的脑白质营养不良，此病为脑白质的弥漫性、多灶性脱髓鞘损害，使得神经电信号传导障碍，是影响生长发育的重要神经系统疾病。因此术前MRI检查显得尤为重要，能够显示患儿脑白质病变的大小、范围、形态和部位等，同时进行运动、智力、行为和神经系统体征的评估，若上述功能或体征无明显变化，MRI脑白质病变区无高信号(DWI像)，超过6个月以上的动态观察病变无扩大，与患儿家长充分沟通病情后可考虑人工耳蜗植入术^[19]。本研究中2例患儿喉气道外科干预合并人工耳蜗植入年龄分别在3岁2月龄和16月龄，均在充分评估大运动、智力和神经系统体征后，待病情稳定后予以耳蜗植入，植入年龄均大于12月龄，其中1例患儿在植入人工耳蜗的术后8个月随访中，对周围环境察觉敏感度明显提高，可随音乐舞蹈，能够听从简单指令，并发两字简单词语，术后康复效果家长满意，经充分术前评估再次予以对侧人工耳蜗植入。尽管人工耳蜗植入能够为极重度聋的CHARGE综合征患儿带来听的希望，但术前充分评估，告知患儿家长术中可能遇到的风险以及术后的言语效果更至关重要。

CHARGE综合征患儿由于多系统病变，需经历多次手术和治疗，待患儿全身状态良好，能够耐受人工耳蜗植入手术的年龄大多数都远超12月龄，开机后均需要进行长时间的语训。

综上所述，本研究首次探讨患有极重度感音神经性聋的CHARGE综合征患儿同期喉气道外科手术干预和人工耳蜗植入术的处理方式，这既可解决人工耳蜗植入手术麻醉前所面临的困难气道插管失败风险，又可减少患儿麻醉和手术的次数，尽早解决患儿呼吸困难的同时又能让患儿尽早聆听声音，有利于提升CHARGE综合征患儿的整体生活质量。

Funding Statement

上海交通大学“交大之星”计划医工交叉研究基金项目(No: YG2019QNB02)