微创及无创血糖检测方法研究现状

Abstract

血糖检测已成为我国糖尿病综合管理中最薄弱的环节，对糖尿病患者的血糖水平进行长期监测是控制糖尿病及其并发症发展的重要手段，血糖检测方法的技术革新对实现血糖精准检测有着深远意义。本文论述了微创及无创血糖检测方法包括尿糖检测法、泪液检测法、组织液外渗法以及光学检测等方法的基本原理，重点分析了微创及无创血糖检测方法的优势及最新成果，归纳总结了各类检测方法目前存在的问题并对未来发展趋势进行展望。

0. 引言

根据国际糖尿病联合会（International Diabetes Federation，IDF）的糖尿病流行病学调查显示，截至2020年全世界约有3.82亿人患有糖尿病，糖尿病目前不仅成为全球范围内患者数量增速最快的疾病之一，更成为世界第九大死亡原因 ^[1-2]。据中国糖尿病调查结果显示，我国糖尿病患者总人数约为1.3亿，位居全球第一^[3]。目前糖尿病的防治任务艰巨，糖尿病的综合管理是糖尿病防治策略中的关键环节，糖尿病综合管理是我国乃至国际公认有效并且长期贯穿于糖尿病预防和治疗体系的重要策略。糖尿病综合管理将有利于糖尿病患者的血糖调控，通过对糖尿病患者的血糖、血压、血脂及体重等多因素进行监测管理，不但可以实现从单纯药物降糖到多因素管理降糖，而且更有利于预防糖尿病并发症的发生。然而我国糖尿病管理覆盖率及糖尿病管理水平并不理想，如何尽早发现糖尿病患者、提高糖尿病诊断率，降低糖尿病并发症患病率，提升糖尿病患者整体生活质量，成为糖尿病管理的难题。

糖尿病作为一种进展性疾病，目前在临床中尚无可以治愈糖尿病的方法，现有治疗手段大多采用服用药物或注射胰岛素方式进行控制和缓解。血糖检测作为糖尿病综合管理的重要环节，在糖尿病诊断、糖尿病控制以及糖尿病治疗方面发挥重要作用。现有大量临床试验证实，长期的血糖监测可有效减少或延缓糖尿病并发症的发生，提升患者的生活质量^[4]。

目前国内外临床应用的血糖检测方式大多是有创的，常见的有创检测方法基本以采集末梢血的方式进行血糖检测，尽管有创检测方法已广泛应用于临床糖尿病患者，但该种方法依从性较差、每次检测更换耗材费用较高、检测的稳定性差，不便于实现频繁和连续性的检测。传感器技术的革命使糖尿病有创检测向微创检测发展成为了可能，近年来在传统有创血糖检测方法基础上衍生出多种微创血糖检测方法，虽然这类方法具有低采血量、伤口小、高准确率的优势，但仍存在生物相容性差、成本高、易受干扰等问题。为解决有创及微创血糖检测存在的问题，开发出一种无创伤性非侵入式的血糖检测方法成为国内外众多科学家与医疗器械企业的研究目标。

本文重点围绕微创及无创血糖检测技术进行论述。首先对微创血糖检测技术的基本原理、种类及特点进行概述，其次论述了无创血糖检测方法的基本原理、特点及测量优势等，总结了无创血糖检测方法的最新研究成果，重点分析归纳了各种检测方法目前存在的问题并对发展趋势进行展望。

1. 微创检测方法

传统的有创血糖检测主要以电化学检测方法为主，电化学检测方法不仅会对受检者造成侵入性的创伤，在多次穿刺的部位更容易形成肿胀，甚至会失去知觉。传感器的迅速发展促进了多种微创检测方法的诞生，如动态血糖监测（continuous glucose monitoring，CGM）、光热原理检测和比色检测等，微创检测方法不仅解决了有创血糖检测试纸抗干扰能力弱及检测精准度低的缺陷，更因具有检测创伤小、价格低、高灵敏度、低采血量等优势得到了愈加广泛的研究，如表1所示。

表 1. Comparison of minimally invasive detection methods.

微创检测方法对比

方法	提取对象	分析指标	检测仪器	控制指标	优点	缺点
CGM [8-9]	血液	葡萄糖传感器电流	动态血糖检测仪	血糖	可持续检测、可长时间 记录数据	生物相容性低
光热原理检测[17-18]	血液	荧光强度	纳米葡萄糖传感器与 检测仪	血糖	植入便捷、可持续检测	生物相容性低
比色检测[19-20]	血液	灰度值	葡萄糖分解比色仪	血糖	低成本、便捷、高准确性	易受血液中血红 蛋白干扰

1.1. 动态血糖监测

CGM是指通过葡萄糖感应器长期监测皮下组织间液葡萄糖浓度进而间接反映血糖水平的检测技术。该技术可以提供连续、全面、可靠的血糖信息，可实时观测血糖波动情况，能发现不易被传统检测方法所探测到的隐匿性高血糖和低血糖，尤其在监测餐后高血糖和夜间无症状性低血糖时，CGM系统具有明显的检测优势^[5-7]。

CGM系统在近五年来得到了初步的研究与应用，如Kropff等^[8]研究表明，与指尖穿刺所得的葡萄糖读数相比，植入式CGM系统所测得的葡萄糖数值准确性更高（P < 0.001）。Christiansen等^[9]对植入式CGM系统Eversense（ Senseonics Holdings Inc，美国）进行跟踪随访发现，CGM系统在对人体进行长期血糖监测时具有良好的使用安全性。在市场应用方面，2018年美敦力、德康等公司推出的新型CGM设备以其使用时间更长、绝对偏差占平均值的百分比更小的优点得到了市场用户的青睐^[10-12]。在临床应用中，CGM系统可以为医生制定合理控糖、降糖的治疗方案提供参考，有利于对患者血糖进行更为科学及时的干预。尽管多项研究证实长期佩戴CGM装置后可改善糖化血红蛋白HbA1c水平，然而CGM的准确性仍存在一定问题，尤其是当胰岛素诱发低血糖时CGM装置监测血糖误差较大，难以满足临床要求^[13-15]。

虽然CGM系统能够实时监测糖尿病患者的血糖变化，但CGM系统的传感器需定期更换，成本较高，长时间佩戴还会存在感染的风险。此外在临床治疗中将CGM监测结果作为治疗方案的参考依据的经验还较为缺乏，目前仍将标准血糖仪的检测数据作为治疗方案的主要参考。

1.2. 光热原理检测法

光热原理检测法是在人体腹部或上臂皮下植入含有对血糖特异敏感的荧光分子的聚合物微粒，通过荧光偶联葡萄糖传感器实现对葡萄糖分子的可逆识别，无需酶或试剂的催化。通过对荧光强度的检测结果进行血糖浓度的数值转化，检测者可以通过外接数值显示器获取检测结果，完成血糖检测^[16-17]。

纳米材料制备的微小型生物传感器的研发使得光热原理检测血糖成为了现实，Meetoo等^[17]通过采用纳米材料制备的生物传感器阵列植入皮下方式，利用传感器与组织液的直接接触实现对局部血糖的检测。Heo等^[18]进一步研究发现，纳米材料制备的生物传感器阵列可对血糖浓度持续做出长达140 d的反应，能够更加持久、高效地对患者的血糖进行检测。

尽管荧光葡萄糖生物传感器无需手术便可植入，其微创性与便捷性为糖尿病患者所接受，也因为传感器可植入，光热原理检测在可行性与实用性上取得了巨大的进展，但植入后传感器周围的细胞或蛋白质污染以及纤维囊的形成会导致传感器精度下降，最终造成传感器在体内失效。因此，微小型生物传感器的生物相容性的提升成为植入传感器发展中的一个重要目标。

1.3. 比色检测法

比色检测是通过离心分离、电泳、沉淀或膜技术将血液中的组成成分分离，提取分离成分中的葡萄糖，并加入用于葡萄糖检测的比色分析酶和生色剂（葡萄糖氧化酶、辣根过氧化物酶和二氨基联苯胺等物质）使葡萄糖分解，通过显色结果实现血糖浓度的定量分析。

Dai等^[19]将血液中的葡萄糖分解为葡萄糖酸和过氧化氢，并使其显色，经过图像处理软件ImageJ 1.48（National Institutes of Health，美国）反转为黑白图像后，对图像灰度值识别发现显色效果与血糖值之间存在相关性。该种方法的测量结果与基于电化学方法的传统血糖仪相比，误差范围在9%以内。Zhang等^[20]基于比色检验技术构建了一种基于凝胶的即时诊断设备，该设备无需任何额外的血液分离步骤便可以直接比色检测人体全血葡萄糖，血糖的检测速率和准确性得到了提升（决定系数R² = 0.938）。

最新研究发现，由于全血中血红蛋白的天然红色容易干扰比色装置的检测，因此比色检测方法存在一定的误差，其准确性有待进一步提升。为避免血红蛋白的天然红色对比色装置的检测造成干扰，也有部分研究人员采用以血浆代替全血的方式进行检测，但血浆的提取不仅会影响血糖检测速率而且在一定程度上提高了检测成本。

2. 光学无创血糖检测方法

近几十年，随着光学检测精度的不断提高，基于光学的无创血糖检测方法得到了广泛研究与开发。目前常见的光学无创血糖检测方法主要有偏振光旋光法、光学相干断层成像法（optical coherence tomography，OCT）、红外光谱法等，如表2所示。相较于其他检测方法，光学无创血糖检测方法以其高灵敏度、高分辨率以及高检测速率等优势有望在未来实现临床运用。

表 2. Comparison of optical non-invasive detection methods.

光学无创检测方法对比

方法	提取对象	分析指标	检测仪器	控制指标	优点	缺点
旋光法检测[22-24]	房水	偏振角	旋光仪	房水中葡萄糖	波长稳定、高准确性	可能对眼部造成损伤
光学相干断层检测[27-28]	组织液	旋光角与去极化 指数	光学相干断层 成像仪	组织液中葡萄糖	高分辨率、高信噪比、 高穿透深度	蛋白质干扰
红外光谱检测[31-33]	血液	反射光谱波长	光谱仪	血糖	具有较强的穿透生物流体 和软组织的能力	个体差异和生物 组织干扰
拉曼光谱检测[35-37]	血液	反射光谱波长	光谱仪	糖化血红蛋白	分辨率高、能透过 多种介质检测	蛋白质干扰

2.1. 偏振光旋光法

由于葡萄糖是一种光学活性物质，当偏振光束照射到含有葡萄糖的溶液时，溶液中的葡萄糖会引起入射光的偏振面发生一定的旋转使得偏振方向与原始入射方向形成一个偏转角，而偏转角的大小与溶液中葡萄糖含量成正比，这使运用葡萄糖的旋光性检测血糖成为可能。为避免葡萄糖在皮肤和组织中的高度光散射，故将房水作为偏振光旋光法的主要检测对象，然而该种方法在检测时容易受到眼球移动及房水中其他介质的干扰，导致检测结果存在误差^[21]。

近几年国内外科学家致力于解决偏振光旋光法在检测血糖时易受房水中浑浊介质和白蛋白干扰的问题，促进葡萄糖旋光检测技术的发展与推广。为解决葡萄糖旋光检测受到浑浊介质影响的问题，Stark等^[22]利用不同血糖浓度下偏振光频率强度的相对百分比之比，构建了一种对绝对光强波动不敏感的偏振计检测装置，该装置能够将浑浊介质样品的预测误差从1.98 mmol/L降低到0.065 mmol/L，使得通过检测房水中的葡萄糖含量得出精确的血糖水平成为了可能。为解决葡萄糖旋光检测受到白蛋白干扰的问题，Stark等^[23]研发了一种区分葡萄糖和白蛋白的宽带旋光仪装置，该装置可在白蛋白与葡萄糖混杂的情况下保证检测的标准误差仅为0.89 mmol/L。此外，许婷等^[24]通过研究葡萄糖、葡萄糖氧化酶以及两者的混合溶液的法拉第磁致旋光效应，建立了新的葡萄糖浓度和旋光角之间线性关系，进一步提升了血糖检测的准确性（决定系数R² > 0.99）。

2.2. 光学相干断层成像法

OCT是基于低相干干涉的深度定向层析成像技术，通过识别血液中不同葡萄糖浓度在不同真皮组织中散射系数的变化，建立血糖浓度与OCT信号斜率之间的线性关系，完成血糖浓度的定量分析^[25]。OCT一般选择皮肤较薄的部位完成检测，具有灵敏度和成像分辨率高（微米量级）的特点，可以获取高分辨率的人体组织结构图像。然而OCT检测组织液葡萄糖浓度与静脉血糖浓度的延迟时间受到皮肤深度影响，皮下区域越深，延迟时间越长，检测结果的准确性得不到保证^[26]。

OCT检测血糖的计算模型的通用性和可重复性成为制约该技术发展的关键。Weatherbee等^[27]基于光纤的光谱域OCT系统开发了OCT动态光散射模型，检测了各种葡萄糖浓度、流速和流动角度，通过对布朗运动引起的随机多普勒位移和由于流动导致的探测器上的动态散斑图案进行分析，实现了对功率频谱的数学模型的优化。尽管该模型摆脱了OCT对血糖浓度检测的局限性，但该模型的可行性较低。Shokrekhodaei等^[28]通过利用OCT技术和机器学习算法找出了可以确定人体指尖葡萄糖浓度的两个重要指标，即旋光角和去极化指数，经过对不同浓度葡萄糖样品的检测证实了该方法具有较高的可行性，但该种方法存在背景干扰严重的问题，血糖检测的准确性较差。

2.3. 近红外光谱法

由于血液中葡萄糖分子振动和分子内部键的旋转，增加了血液的近红外光吸收能力，通过检测葡萄糖分子中含氢基团（O-H和C-H）对近红外光谱780～2 500 nm范围内波长的吸收和散射的变化，完成血糖的定量分析。近红外光谱法一般选择皮肤较薄的部位检测，但是人体的个体差异、生物组织成分的背景干扰会影响检测的准确性^[29]。

为避免背景干扰，国内外科学家围绕数据去噪、选择和特征提取等方面进行改进，取得了诸多突破性进展。Wu等^[30]提出在温度干扰下的近红外光谱的修正方法，证实了基于温度不敏感径向距离的检测方法可以有效降低温度变化对血糖检测准确性的影响。黄珊等^[31]研究表明，波长范围在1 140～1 210 nm和1 130～1 200 nm内的吸收光谱的光波和波长范围在1 010～1 130 nm和1 150～1 300 nm内的反射光谱，在血糖检测时具有单调性、出色的线性度、灵敏度高的特点，该波长的运用降低了背景干扰，提高了血糖检测的准确性。栗红等^[32]通过使用MAGVA-AR560型近红外傅里叶变换光谱仪，建立了葡萄糖浓度校正模型，该校正模型进一步提升了的血糖检测的速度和准确性(决定系数R² = 0.765)。

2.4. 拉曼光谱法

拉曼光谱法检测血糖是通过使用从可见光到中红外光的单色光源，利用单色光源的光波与组织样品间的相互作用，引起组织内葡萄糖分子旋转和振动，由于葡萄糖分子之间的振动与葡萄糖的分子浓度密切相关，这使得血糖浓度的量化成为可能。目前拉曼光谱法主要根据糖化血红蛋白与血糖浓度之间的线性关系，完成血糖的检测^[33]。拉曼光谱法的主要局限是葡萄糖的信号非常微弱，并且蛋白质分子会在检测过程中产生很大的干扰。

构建糖化血红蛋白与血糖浓度之间的模型，成为排除蛋白质分子的干扰，提高葡萄糖浓度检测准确性的关键。Shih等^[34]证明了偏最小二乘法回归的回归向量与葡萄糖溶液的已知拉曼光谱之间的相似性（R > 0.93），并对实验动物狗进行血糖检测实验。Yang等^[35]通过跟踪巯基苯硼酸表面增强的拉曼峰的变化，证实了峰值位移直接源于葡萄糖分子与巯基苯硼酸羟基的结合，同时验证了在0.1～30 mmol/L的生理范围内快速和连续的葡萄糖传感机制，在6只离体兔眼眼内血糖测定实验中，检测误差范围在0.5 mmol/L以内。Kang等^[36]设计了具有不同葡萄糖水平的组织光谱之间的减法光谱，并发现这些体内减法光谱和参考葡萄糖溶液光谱表现出高度相似性（R = 0.90)，这种改进之后的拉曼光谱法提高了葡萄糖浓度的检测准确性。

3. 非光学无创血糖检测方法

除光学无创血糖检测方法外，目前国内外在非光学无创血糖检测领域开展多种新型检测方法，如尿糖检测、组织液外渗法检测、泪液检测、汗液检测等,如表3所示。相较于光学无创血糖检测方法，非光学无创血糖检测方法的检测过程较为简单，检测设备对于检测环境要求较低，检测样品易于获取，便于糖尿病患者完成自主检测，未来市场应用前景广阔。

表 3. Comparison of non-optical non-invasive detection methods.

非光学无创检测方法对比

方法	提取对象	分析指标	检测仪器	控制指标	优点	缺点
尿糖检测法[37-39]	尿液	试纸显色指数	尿液试纸	尿糖	检测样品易获取、低成本	肾功能异常的患者无法使用
泪液检测法[43-46]	泪液	葡萄糖传感器 电流	泪液葡萄糖传感器 与检测仪	泪液中葡萄糖	不易受其他介质干扰、 灵敏度高	误差较大、可能对眼 造成损伤
组织液外渗法[49-51]	组织液	葡萄糖传感器 电流	纳米葡萄糖电渗 传感器与检测仪	组织液中葡萄糖	低成本、可实现自动 连续检测	存在过敏风险、可能对皮肤 造成损伤
汗液检测法[55-57]	汗液	葡萄糖传感器 电流	纳米葡萄糖传感器 与检测仪	汗液中葡萄糖	持续检测、不受生理环境 变化的影响	稳定性差、无法获得干净 汗液、误差大

3.1. 尿糖检测法

目前常见的尿糖检测方法大多采用尿糖试纸对尿液进行检测，相较于传统的有创检测方法，尿糖检测具有检测材料获取便捷、检测迅速、检测过程无痛等优点。与传统血糖试纸检测相比尿糖检测无创且试纸费用更为低廉，有利于糖尿病患者对自身血糖进行长期检测。

随着检测设备和技术的进步，尿糖检测已经实现了葡萄糖水平的精确定量，对于糖尿病患者通过尿糖检测结果了解自身血糖水平具有重要意义。Oyaert等^[37]评估了UC-3500型号尿液试纸（Sysmex, 日本）的分析性能与诊断性能，发现UC-3500在诊断性能方面对葡萄糖的敏感性达到100%，特异性达到60%，且与其他参考方法的相关系数在0.915～0.967之间，该技术为尿糖检测对血糖检测的替代奠定了基础。Luo等^[38]和Mohammadifar等^[39]分别研制出基于醋酸盐或氧化物酶的单酶试纸，以及集成了简单电路的一次性纸质传感条等新型尿液葡萄糖检测试纸，该类试纸具备显示数值的功能，实现了尿液中的葡萄糖水平的可视化检测。

尿糖检测虽然在一定程度上实现了糖尿病患者的无创血糖检测，但该种方法对于糖尿病的早期筛查相较于血糖检测错误率较高，此外也有研究证实尿糖检测方法对于肾糖阈值有异常的患者并不适用^[40-41]。

3.2. 泪液检测法

泪液是一种富含生物标志物的液体，含有大量的盐、蛋白质、酶和葡萄糖。之前的研究表明，泪液中的葡萄糖浓度与血糖水平呈正相关^[42]，最近研究证实测定泪水中的糖化白蛋白含量可作为检测糖尿病患者血糖水平的一种重要无创性方法^[43]。

泪液葡萄糖检测方法在近些年得到了全世界科学家的研究与关注，Lee等^[44]开发了一款采用与下睑结膜接触自动采集泪液并完成血糖检测工作的装置，尽管经验证后该装置的精准度较高，但在泪液采集过程中存在损伤眼组织的风险。为解决因采集泪液对眼组织造成损伤的问题，Sempionatto等^[45]研发了一种可穿戴的泪液生物电子系统，该系统将检测器集成在眼镜鼻梁中，解决了传感器系统与眼睛直接接触的问题，避免了泪液采集时对眼部造成损伤的风险。Han等^[46]研发了一种无创的前眼传感器系统，该系统可通过泪液完成糖尿病检测及其常见并发症干眼症的识别，目前该系统已经在以兔为目标的动物实验中得到了运用。Lin等^[47]研发了一种基于苯基硼酸的隐形眼镜，该款隐形眼镜可通过硼酸与葡萄糖的可逆相互作用，在无需电路、电源和传感器的条件下检测泪液中的葡萄糖。

通过泪液检测葡萄糖含量目前仍有在采集泪液时损伤眼组织的风险，此外葡萄糖的检测易受光源的影响、检测的准确率稳定性差。如何实现泪液的葡萄糖含量与血糖含量之间的高精准转化与检测、提升检测过程的舒适性成为未来研究的工作重点。

3.3. 组织液外渗法

组织液外渗法是通过电渗作用由介质驱动亲水性溶质透过皮肤渗出的方法，其原理是通过向被测皮肤区域施加一小束电流使组织液中的氯离子和钠离子在电势差作用下分别向正负极移动，形成净离子流，中性的葡萄糖分子在电场力的作用下迁移并透过水凝胶经皮肤析出后，由皮肤传感器完成血糖的检测过程^[48-49]。组织液外渗法常见于葡萄糖手表等检测设备，其背部有一渗透贴片接触皮肤，用一微弱电流通过微透析技术,使皮下组织液中的葡萄糖渗透出皮肤,再由传感器对血糖含量进行量化并显示数值^[50]。目前该类设备通常具备13 h的续航能力，基本满足佩戴人员进行长时间连续检测的需求。

离子电渗检测的结果实际反映了组织液中的葡萄糖含量，但不能准确反映葡萄糖浓度，其测定结果准确性较传统的电化学检测方法存在一定不足^[51]。Lipani等^[52]通过基于石墨烯的薄膜技术或丝网印刷技术开发了一种基于小型化像素阵列平台，该平台通过皮肤中的毛囊通道，采用电渗提取的方式从间质液中采样葡萄糖，克服了组织液中潜在的离子干扰，并对葡萄糖含量进行计算从而实现对血糖水平的量化。Hakala等^[53]使用磁流体动力学的方法无创提取真皮间质液，该团队研究证实磁流体动力学的提取率优于反向离子电渗法的提取率。该项研究结果为组织液外渗法检测葡萄糖浓度提供了新的方向，并提高了葡萄糖浓度的检测速率，使用该方法主动提取的葡萄糖估计量比使用反向离子导入主动提取的葡萄糖估计量高13倍。

虽然组织液外渗法不如其他血糖仪准确，但该种方法可实现自动连续测定，而且在检测异常时会自动报警，发现低血糖或高血糖的几率相较于电化学检测法要高，相较于CGM检测方法该种方法也避免了感染等风险。然而同时值得注意的是，反向电泳、激光消融和磁场刺激有可能对皮肤产生刺激性或造成未知的损伤和危险。

3.4. 汗液检测法

汗腺遍布整个身体且汗液中含有代谢物和电解质，可以快速地反映身体内部的生理状况^[54]。汗液作为最易采集的人体分泌物之一，采用汗液的检测方法可以减少对皮肤的刺激，在非入侵式血糖检测方面具有明显的便捷性和优越性，但由于汗液在收集过程中容易受到污染，检测的准确性有待进一步提高。先前研究证实无污染汗液中的葡萄糖浓度与血液中的葡萄糖浓度具有较强相关性，该成果促进了汗液葡萄糖含量检测技术的发展^[55]。

基于汗液的无创葡萄糖传感器也是近年来研究最多的传感器类型之一，Bandodkar等^[56]以柔性材料为主体，采用丝网印刷电极方式制造了一种基于酶类物质的通过对汗液中葡萄糖含量进行检测的可佩戴式体表传感器，然而该种检测方式很容易发生酶类失活的问题，其稳定性较差。为了解决酶类物质易失活的问题，Shu等^[57]和Zhao等^[58]采用金属作为可穿戴式葡萄糖检测的生物传感器，该传感器可在200%的应变条件下依然保持着出色的电化学检测性能，汗液中葡萄糖检测的准确性得到了提升。Vaquer等^[59]开发了一种集成了汗液量传感器和用于信号校正彩色图表比色的可穿戴生物传感器，其检测汗液中葡萄糖的检测限为0.01 mmol/L，动态范围高达0.15 mmol/L。该生物传感器在保证样品读数不受延迟干扰外更避免了样品pH值差异的影响。

尽管汗液检测采样方式及采样部位较为方便，但只有当汗液到达皮肤表面时，才能进行收集和检测分析。目前大多数检测方案采用长时间运动、物理加热以及外部压力或电刺激方式来收集汗液，然而糖尿病患者并不适合长时间运动流汗，物理加热、外部压力和电刺激方式造成的疼痛及不适也成为限制该技术发展的重要因素。

4. 总结展望

综上所述，近年来国内外对微创和无创血糖检测的方法已开展了诸多研究，多种新型的微创及无创血糖检测方法避免了传统有创血糖检测需要重复指尖采血带来的创伤和交叉感染的风险，使血糖长期连续监测和智能闭环治疗成为可能，具有广阔的市场应用前景^[60]。归纳到目前为止存在的微创和无创血糖检测技术，尚存在以下问题：

（1）微创及光学无创血糖检测技术中使用的葡萄糖传感器，以及非光学无创检测技术中的多种电化学传感器存在灵敏度低、需要定期校准、检测结果延迟以及组织损伤等问题。尽管采用多种新型纳米电极使得传感器的特异性和灵敏度有所提高，但仍面临生产成本高、无法批量生产、价格昂贵的难题。

（2）光学无创血糖检测方法虽然消除了检测材料与血液或皮肤直接接触的风险，但光学方法是通过各种光波对体内葡萄糖浓度的特定反应间接估计血糖水平，测定的血糖值与实际血糖值存在偏差，且线性范围窄，需要后续的算法校正。此外不同检测对象的个体差异如肤色、皮肤厚度和基础代谢率的差异会导致葡萄糖浓度存在非线性差异，目前基于临床试验样本的拟合方法不能完全适用于所有个体，缺乏大量样本人群的临床试验数据对方法进行优化。

（3）微创及光学无创血糖检测技术在硬件和软件方面存在低灵敏度、低特异性和多因素干扰的问题。光学无创血糖检测方法的检测过程较为繁琐，检测设备对于检测环境要求较高。此外个体差异、其他介质以及背景信号对检测结果的干扰，也成为光学无创血糖检测技术发展为家庭商用血糖仪的限制。

总结以上研究的不足，展望未来微创和无创血糖检测的研究前景，笔者认为可从以下方向展开深入研究：① 进一步提高无创电化学传感器的第三代工程酶和电极材料对血糖的特异性和敏感性检测；② 克服不同生理信号间的干扰，实现葡萄糖浓度的精准检测；③ 结合更多的物理参数（如pH、温度）和其他与血糖相关的生物标志物，以纠正检测结果。通过完善以上三个方面的研究，未来有望找到并设计出高精准性、高生物相容性和高安全性的实时动态检测血糖浓度的方案。

重要声明

利益冲突声明：本文全体作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献声明：高鑫禹主要负责文献查阅、论文撰写及修改工作；徐泽楷主要负责文献查阅及整理、论文撰写工作；陈力群主要负责选题、梳理论文结构并修订。

Funding Statement

国家自然科学基金青年基金（32000815）